Я упомянул тридцать шесть дыр неслучайно. Сотрудникам моей лаборатории удалось выявить тридцать шесть факторов, от которых зависит, будет ли APP провоцировать болезнь Альцгеймера или нет. Они влияют на риск развития заболевания, что было подтверждено обширными исследованиями. Виновников деменции может быть и больше, но, как я уже говорил ранее, на сотни счет не идет.
Крыша с 36 дырами
Рис. 7. Крыша с тридцатью шестью дырами. Как минимум насчитывается тридцать шесть виновников развития патофизиологии болезни Альцгеймера, и, устранив одного, невозможно добиться успеха. Лабораторные исследования выявляют размер «дыр» у каждого конкретного пациента.
Важно отметить, что прионная петля напрямую связана с нашим пониманием и методами устранения этих тридцати шести факторов. Есть некий порог, которого нужно достичь, чтобы склонить чашу весов в сторону противо-дементного пути APP. То есть нет смысла заделывать сразу все тридцать шесть дыр. Когда часть крыши отремонтирована, а остальные повреждения незначительны, дом сильно не затопит. Если перейти от сравнений к болезни Альцгеймера, получается, что наличия нескольких провоцирующих факторов еще недостаточно, чтобы разрушить нейроны в количестве, необходимом для развития заболевания. К сожалению, у нас нет возможности узнать, со сколькими из тридцати шести факторов человек может жить и оставаться здоровым, кроме того, размер каждого дефекта отличается в зависимости от генетики и биохимии пациента. Поэтому лучше устранить максимальное количество факторов, пока не наступит ощутимое улучшение. Именно это мы наблюдаем при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Как доказал доктор Дин Орниш, при устранении достаточного числа патофизиологических параметров, например, снизив массу тела и концентрацию триглицеридов в крови, вы очищаете артерии от бляшек и восстанавливаете работу сердечно-сосудистой системы. Даже если вы не заделаете все сердечно-сосудистые «дырки» – возможно, у вас неидеальная диета или небольшой стресс, то при условии соблюдения остальных пунктов лечебной программы сократите риск образования вредных отложений.
Выявив тридцать шесть факторов, которые влияют на то, пойдет ли мозг по разрушающему синапсы пути, который заканчивается болезнью Альцгеймера, или, наоборот, пойдет по сохраняющему синапсы пути, восстанавливая когнитивные функции и поддерживая здоровье мозга, мы имеем смелость утверждать: нет и не может быть универсальной таблетки, способной поддерживать правильную работу мозга и тем более поставить его на путь выздоровления при появлении первых признаков заболевания. Почему? Потому что такое лекарство должно:
• Снизить APPβ-расщепление
• Снизить γ-расщепление
• Увеличить α-расщепление
• Снизить расщепление каспазы-6
• Снизить расщепление каспазы-3
• Предотвратить олигомеризацию бета-амилоида
• Повысить уровень неприлизина
• Повысить уровень инсулин-деградирующих ферментов
• Повысить утилизацию бета-амилоида с помощью микроглии
• Повысить уровень аутофагии
• Повысить уровень BDNF (нейротрофический фактор мозга)
• Повысить уровень нетрина-1
• Повысить уровень ADNP (нейропротекторный белок)
• Повысить уровень VIP (вазоактивный интестинальный пептид)
• Снизить гомоцистеин
• Повысить активность PP2A (фосфатаза-2)
• Снизить уровень фосфо-тау
• Повысить фагоцитарный индекс
• Повысить чувствительность к инсулину
• Повысить чувствительность к лептину
• Улучшить аксоплазматичесий транспорт
• Улучшить работу митохондрий и биогенез
• Снизить окислительный стресс и оптимизировать выработку АФК (активные формы кислорода)
• Улучшить холинергическую нейропередачу
• Увеличить синаптобластическую сигнализацию
• Сократить синаптокластическую сигнализацию
• Восстановить долговременную потенциацию
• Оптимизировать уровень эстрадиола
• Оптимизировать уровень прогестерона
• Оптимизировать соотношение E2:P (эстрадиол – прогестерон)
• Оптимизировать уровень свободного гормона T3
• Оптимизировать уровень свободного гормона T4
• Оптимизировать уровень ТТГ (тиреотропный гормон)
• Оптимизировать уровень прегненолона
• Оптимизировать уровень тестостерона
• Оптимизировать уровень кортизола
• Оптимизировать уровень DHEA (дегидроэпиандростерон)
• Оптимизировать секрецию и сигнализацию инсулина
• Активировать PPAR-γ (гамма-рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами)
• Уменьшить воспаление
• Увеличить уровень резолвинов
• Усилить детоксификацию
• Улучшить васкуляризацию
• Увеличить уровень cAMP (циклический аденозинмонофосфат)
• Повысить уровень глутатиона
• Стать источником синаптических компонентов
• Оптимизировать уровень всех металлов
• Повысить концентрацию ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)
• Повысить сигнализацию витамин D-рецепторов
• Повысить уровень SirT1 (сиртуин-1)
• Снизить уровень NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»)
• Увеличить длину теломер
• Сократить появление глиальных рубцов
• Способствовать восстановлению тканей головного мозга с помощью стволовых клеток
И это еще не все. Как вы видите, довольно внушительный список для одного препарата. Сочетание лекарственных средств (экспериментальных или одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) с комплексной терапией вполне обосновано с механистической точки зрения. В таком случае многие препараты, продемонстрировавшие свою неэффективность в ходе клинических испытаний, могут оказаться вполне уместными. Обычно лекарства устраняют одну или несколько проблем, поэтому, если не контролировать десятки других провоцирующих болезнь Альцгеймера процессов, монотерапия не сработает. Это подтверждает и наличие множества факторов, влияющих на баланс пластичности. Именно поэтому испытание потенциального лекарства вкупе с терапевтической программой, как, например, ReCODE, повышает вероятность положительного результата.
Пристрастие к лекарствам
«К черту санитарный надзор, я все равно помру».
