APP синтезируется в нейронах, а затем обрезается молекулярными ножницами под названием «протеазы». Ножницы режут ленту APP, состоящую из 695 аминокислот, либо в трех местах, либо в одном. В результате образуются разные по длине фрагменты. Это то же самое, если бы вы резали макароны, выходящие из лапшерезки.
При разрезании APP в трех конкретных участках
[14] получаются четыре пептида: sAPPβ (растворимый фрагмент), Jcasp, C31 и бета-амилоид (Aβ). Каждый из них участвует в процессах, лежащих в основе болезни Альцгеймера (БА): потере мозговых синапсов, сужении частей нейрона, которые соединяют его с другими нейронами, и активации суицидальной программы.
Рис. 3. Молекулярные ножницы могут разрезать APP в одном участке с последующим образованием двух анти-Альцгеймеровских фрагментов или в трех различных участках с последующим образованием четырех про-Альцгеймеровских фрагментов.
При разрезании APP всего в одном участке у нас получаются два пептида: sAPPα и αCTF. Действие этой пары противоположно действию вышеупомянутого квартета. sAPPα и αCTF укрепляют синаптические соединения, способствуют росту нейронных «пальцев» и блокируют суицидальную программу. По сути, они выступают в роли борцов с болезнью Альцгеймера. Вы, наверное, уже поняли главное: чтобы снизить риск развития заболевания, нужно минимизировать выработку губительного квартета пептидов и максимизировать синтез спасительного дуэта. Как? Включиться в протокол ReCODE.
Я уже не раз говорил, что это является основой разработанной мной программы. От того, как разрезается APP, зависит, будут ли полученные фрагменты способствовать клеточным процессам, участвующим в образовании памяти (например, поддержании синапсов), или, наоборот, препятствовать им. Люди, страдающие болезнью Альцгеймера, пребывают не на той стороне критичного баланса. Их APP «рождает» квартет, ухудшающий когнитивные функции. Необходимо учесть, что не на той стороне баланса находятся и те, кто входит в группу риска. В их головном мозге APP чаще режется на четыре, а не на две части, просто «злобный» квартет еще не успел посеять хаос и вызвать ощутимую потерю памяти и деменцию. Но обязательно сделает это, если не принять должных мер.
Рис. 4. Дисбаланс между бластической (выработка) и кластической (резорбция) сигнализацией является первопричиной таких заболеваний, как остеопороз, рак и болезнь Альцгеймера.
Нарушение важного физиологического баланса происходит не только в головном мозге. Именно это служит первопричиной ряда заболеваний, включая остеопороз – потерю костной массы, наблюдающуюся у пожилых людей (особенно это заболевание распространено среди женщин). При остеопорозе возникает дисбаланс между формированием костей, которое происходит при участии клеток-остеобластов, и костной резорбцией, за которую отвечают клетки-остеокласты.
Это то же самое, что затеять дома ремонт и нанять две команды мастеров: одну – для сноса, а другую – для строительства. Представьте, что произойдет, если первая бригада будет исправно приходить на работу и крушить все кувалдой, а вторая – отлынивать. Ваш дом скоро превратится в руины. Именно это происходит при остеопорозе: остеобластическая активность отстает от остеокластической (деградационной). Вы теряете костную массу, в результате повышается риск развития остеопороза и получения опасных для жизни переломов.
Мы выяснили, что подобное происходит при болезни Альцгеймера. Только вместо костей мы имеем дело с синапсами. Процесс разрушения синапсов (при участии вредоносного квартета) начинает преобладать над процессами их формирования и поддержания (работа спасительного дуэта). Иными словами, синаптокластическая сигнализация заглушает синаптобластическую. Теперь нам нужно было выявить, какие факторы определяют дисбаланс между формированием и разрушением.
Бешеные коровы и вампиры
Оказывается, способ разрезания APP – в трех участках с образованием провоцирующего болезнь Альцгеймера квартета или в одном участке с образованием питающего нейроны дуэта – определяется, среди прочего, молекулой, которая связывается с предшественником бета-амилоида. Если APP захватывает молекулу под названием нетрин-1 («netr» на санскрите значит «ведущий»), то он режется на две части, т. е. на sAPPα и αCTF, которые, борясь с заболеванием, способствуют росту аксонов, укрепляют синаптическое и нейронное здоровье и предотвращают гибель клеток (2).
Если APP захватывает бета-амилоид, то он режется в трех участках и в результате получается квартет – виновник болезни Альцгеймера. Этот квартет, как вы помните, уже содержит бета-амилоид. То есть получается следующее: когда бета-амилоид, который выходит из лона APP, связывается с APP, то заставляет его вырабатывать больше бета-амилоида!
Рис. 5. APP (предшественник бета-амилоида) может способствовать росту нейритов и укреплению синапсов, а вместе с тем формированию и поддержанию памяти или ретракции данных областей и, соответственно, потере памяти. Когда нетрин-1 связывается с APP, происходит развитие, когда пептид Aβ связывается с APP, происходит ретракция.
Вам, наверное, интересно знать, откуда вообще берется бета-амилоид. Это напоминает извечный вопрос о курице и яйце: нам нужен бета-амилоид, чтобы разрезать APP соответствующим образом и получить бета-амилоид. Однако не стоит забывать, что APP – рецептор зависимости, поэтому, чтобы спровоцировать выработку бета-амилоида, достаточно просто убрать трофическую поддержку, такую как нетрин-1.
Тот факт, что бета-амилоид заставляет APP производить больше бета-амилоида, свидетельствует о его прионных свойствах. Подобно прионам в организме бешеных коров бета-амилоид не нуждается в генетическом материале для воспроизведения себе подобных (именно так клетки синтезируют все другие белки). Они, как крошечные вампиры, «кусают» рецепторы APP и создают новых вампиров.
Вместе APP и бета-амилоид «затягивают» так называемую прионную петлю. По принципу порочного круга происходит непрерывное образование бета-амилоида, разрушающего нейроны и синапсы. Вот почему протокол ReCODE в первую очередь направлен на восстановление баланса APP за счет сокращения образования бета-амилоида (синаптокластическое расщепление) и увеличения доли синаптобластических пептидов sAPPα и αCTF.
Давайте подведем итоги. У нейронов есть рецепторы под названием APP. Когда APP захватывает молекулу нетрин-1, плавающую во внеклеточной среде, он посылает сигнал, который позволяет нейрону оставаться здоровым и функциональным. Когда APP не удается захватить нетрин-1 и он испытывает нехватку трофической поддержки, то заставляет нейроны совершать самоубийство. Захват молекул оказывает двойной эффект на предшественника бета-амилоида: когда рецептор APP захватывает молекулу бета-амилоида, запускается каскад биохимических реакций, в результате которых он разрезается таким образом, что на свет появляется новый бета-амилоид. Молекул бета-амилоида становится больше, чем молекул нетрина-1. Соответственно, вероятность захвата бета-амилоида рецептором APP постепенно возрастает. APP перестает рассылать нейронам и синапсам сообщения: «Будьте живы и здоровы», а вместо этого толкает их на смерть.
