Давайте теперь подумаем, что означает фиксация гена в одном состоянии – включено или выключено – с точки зрения молекулярной биологии
{401}. Какие механизмы оказываются вовлечены в эпигенетическое регулирование? Внешний сигнал приводит к тому, что определенное химическое вещество связывается с промотором или каким-нибудь находящимся рядом структурным белком, ассоциированным с ДНК. В любом случае ТФ теряют возможность подобраться к промотору, и ген в результате выключается.
Как показано в предыдущей главе, эпигенетические изменения могут оказывать влияние на много поколений вперед
{402}. Согласно классическим представлениям, все эпигенетические метки (в последовательностях ДНК или ассоциированных структурных белках) навешиваются еще в яйцеклетках или сперматозоидах. Но в действительности эпигенетическое тавро может быть получено и взрослыми особями, а там уже перейти дальше (у самцов мышей, заболевших диабетом, потомство тоже будет диабетиками; мышата получат заболевание по наследству от отцов с эпигенетическими изменениями в сперматозоидах).
Самое время вспомнить величайшего мальчика для битья от биологии – Жан-Батиста Ламарка, французского зоолога XVIII в.
{403} Всем известно, что этот бедняга ошибался относительно наследования приобретенных признаков
[220]. Вот жираф тянется к листьям на высоком дереве, и шея его чуточку вытягивается. Согласно воззрениям Ламарка, потомство этого жирафа унаследует шею родителей, удлиненную таким способом. Что за ерунда! Фиглярство! Однако же открытые в последнее время механизмы наследования, опосредованные эпигенетическими изменениями, теперь часто называют неоламаркизмом. Так что Ламарк, как доказывают факты, в чем-то был прав, если смотреть на наследственность под этим углом зрения. Остается теперь, спустя века, признать небезосновательность его суждений.
Итак, окружающая среда влияет на работу генов, и это влияние может продолжаться в течение и пары дней, и всей жизни.
Блочное строение генов: экзоны и интроны
Займемся теперь следующим широко бытующим представлением, касающимся ДНК: ген – непрерывная цепочка нуклеотидов в последовательности ДНК. Оказалось, что для большинства генов это не так. В середине такой цепочки есть некодирующие вставки. Кодирующие участки флангов называются экзонами, а некодирующие вставки – интронами. Многие гены разбиты на множество экзонов, которые разделены соответственно тем же числом интронов за вычетом единицы.
И как получить белок из такого «экзонного» гена? Скопированная РНК изначально содержит и экзоны, и интроны; ферменты убирают интронные участки и сшивают вместе экзоны (данный процесс называется «сплайсинг»). Выглядит громоздко, но есть в этом огромное преимущество.
Вернемся к модели «один ген – один белок»
{404}. Интроны и экзоны нарушают простую красоту этой модели. Пусть у нас есть ген, состоящий из экзонов 1, 2 и 3, разделенных интронами А и В. И пусть в определенной части тела работает фермент, который вырезает интроны и сшивает экзоны 1 и 2, а экзон 3 отбрасывает, в другой же части действует другой фермент, который избавляется от интронов и экзона 2, предоставляя рабочую копию гена из экзонов 1 и 3. А в третьем типе клеток белок считывается просто с экзона 1… Таким образом, в ходе альтернативного сплайсинга (так называется выборочная сшивка разных экзонов) из одной и той же цепочки ДНК в итоге получается множество различных белков. В нашем случае из трех экзонов образуется семь белков (А, В, С, А+В, А+С, В+С, А+В+С), а вовсе не «один белок из одного гена». Интересно знать, что в человеческом геноме около 90 % генов с экзонами подвергаются альтернативному сплайсингу. И если ген регулируется несколькими ТФ, то каждый из них может индуцировать свой вариант альтернативного сплайсинга, составляя разную комбинацию экзонов. Но ох! Сплайсинговые ферменты ведь тоже белки, значит, и для них нужны свои гены… Бесконечность накручивается и накручивается!
Мобильные генетические элементы, стабильность генома и нейрогенез
Не пора ли взяться за очередную укоренившуюся идею – гены, которые мы наследуем от родителей, неизменны? Тут полезно вспомнить научную предысторию. В 1940-х гг. выдающаяся исследовательница, специализирующаяся в ботанике, по имени Барбара Макклинток обнаружила нечто невозможное. Она изучала наследование окраски зернышек кукурузы (это обычный предмет для генетических исследований) и получила картину распределения мутаций, никак и ничем не объяснимую. Единственное приемлемое объяснение, согласно Макклинток, состояло в том, что отрезки ДНК копируются, а копии случайным образом вставляются в другие последовательности ДНК.
Так оно и оказалось.
Всем ведь было ясно, что Макклинток просто помешалась на своих «скачущих генах», как их иронично назвали, поэтому никто ее всерьез и не принимал (что не совсем правда, но для пущего драматизма отклонимся чуточку от истины). Она героически сражалась в одиночку. И вот, когда пришла молекулярная революция 1970-х гг., все наконец вспомнили про исследовательницу и ее мобильные генетические элементы (как их сейчас называют), или транспозоны. Ее подняли на щит, объявили почти святой, вручили Нобелевскую премию (что особенно впечатляет, она оставалась безупречно бескорыстной и в период остракизма, и в период рукоплесканий, проработав до 90 лет).
Перемещения транспозонов редко, но приводят к серьезным изменениям. Представим закодированную в ДНК последовательность, пусть она выглядит так: «Клетки тканей уложены параллельно». Выделенный жирным шрифтом транспозон скопировался и случайным образом переместился, получилось что-то вроде: Клетки тулоканей уложены параллельно. Что за ерунда! Или так: Клетки тканей уложены параллельно – получилось: Клетки тараканей уложены параллельно
[221]. Вряд ли клетки у тараканов идеально упорядочены, но все же…
