Болезнь Альцгеймера имеет два характерных проявления, впервые подмеченные Алоисом Альцгеймером в 1906 г.: амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки. Клубки состоят из скрученных волокон белка тау. Эти волокна — остатки обширной сети микротрубочек нейронов, поддерживающих нормальную структуру и функцию клеток. Образование клубков сопровождается отмиранием клеток, в результате чего клубки волокон оголяются, как выкопанные из могилы кости
[89].
Напротив, бляшки образуются не внутри клетки, а снаружи. Они представляют собой плотные отложения фрагментов амилоидного белка в сочетании с воспалительными клетками (глиальными клетками нескольких типов и проникающими в мозг лейкоцитами) и фрагментами клеток. Вполне в соответствии с традициями научных дискуссий ученые разделились на тех, кто видел основную причину заболевания в образовании клубков, и тех, кто во всем обвинял бляшки. Однако большинство ученых соглашались, что найти связь между этими двумя признаками достаточно сложно. Предположение, что один из них является причиной появления второго, очень трудно проверить на практике. Биопсию ткани головного мозга можно взять только при вскрытии тела, так что большинство данных относятся к поздним стадиям развития заболевания. Теоретически проблему можно решить с помощью модельных животных, но до сих пор еще нет хорошей модели для этого человеческого синдрома.
В середине 1990-х гг. широко распространилась идея о том, что главную роль в развитии заболевания играет токсичность амилоида, поскольку практически все мутации, способствующие развитию заболевания, сопровождаются отложением амилоида. Амилоид — фрагмент более крупного белка, называемого предшественником бета-амилоида (APP, от amyloid рrecursor protein), который покрывает внешнюю мембрану нейрона. В норме АРР расщепляется с образованием растворимого амилоида, циркулирующего в спинномозговой жидкости. Его точная функция пока неизвестна, но, по-видимому, он необходим для нормальной работы нейронов. Токсичным амилоид становится только тогда, когда осаждается в виде плотных сгустков. Первые данные о происходящих при этом процессах получены при исследовании больных с очень редкой наследственной мутацией гена АРР, которая вызывает развитие заболевания в среднем возрасте (семейная форма болезни Альцгеймера). В результате мутации изменяется место расщепления белка-предшественника, так что образующиеся фрагменты амилоида имеют слишком большую длину и «слипаются» между собой, что приводит к формированию бляшек. В 1995 г. были обнаружены еще два гена — presenilin 1 и presenilin 2, мутация которых тоже связана с ранним началом деменции. Эти гены кодируют белки, участвующие в процессинге белка АРР. При этих мутациях тоже происходит образование длинных и липких фрагментов амилоида, которые легко осаждаются. Усилению отложений амилоида способствует и аполипопротеин Е4 — продукт гена АpоЕ4, но пока мы толком не знаем, в чем заключается его функция. Таким образом, вне зависимости от механизма, все обнаруженные генетические факторы указывают на то, что первопричиной патологии является отложение амилоида.
Но в этом сценарии есть два несоответствия. Во-первых, клубки часто образуются раньше бляшек, а у некоторых пациентов с классическими симптомами болезни Альцгеймера никаких амилоидных бляшек не появляется вовсе. В целом начало деменции коррелирует с исчезновением нейронов, а не с накоплением фрагментов амилоида в головном мозге. Во-вторых, у трансгенных мышей с мутациями генов presenilin или АРР наблюдается образование амилоидных бляшек, но клубки возникают только у старых животных. После формирования клубков старые мыши начинают терять нейроны и проявлять признаки деменции (насколько их можно идентифицировать у мышей). Что-то похожее происходит и с макаками резус, которым вкалывают амилоид: образование клубков и гибель нейронов происходят только в старости. Кажется, одного амилоида недостаточно для развития болезни Альцгеймера, хотя все известные генетические данные указывают на него в качестве главного подозреваемого. Возможно, это не так уж странно. В конце концов, даже у людей с мутациями генов presenilin или АРР болезнь развивается только в среднем возрасте, а не в детстве, как при других нарушениях, связанных с мутациями единственного гена, таких как гемофилия. Кажется, в уравнении чего-то не хватает; может быть, это «что-то» — тот же самый фактор, который приводит к развитию заболевания у людей без генетической составляющей?
Секрет клубков и бляшек можно разгадать не с помощью генетики, а с помощью химии. Давайте сначала поговорим о роли амилоида. В головном мозге людей без генетической предрасположенности к отложениям амилоида все-таки происходит отложение амилоида. Это объяснятся тем, что отложение нормального амилоида (а может быть, и его длинной формы) связано с его состоянием окисления: при окислении волокна слипаются сильнее. В плотных амилоидных бляшках амилоид всегда находится в окисленном состоянии. Окисление амилоида усиливается с возрастом по мере усиления окислительного стресса в клетках головного мозга. Как мы видели, окислительный стресс с годами усиливается в клетках любого человека, вне зависимости от его генотипа, поскольку дыхательный процесс в митохондриях неизбежно приводит к повреждению нейронов. Но действительно ли усиление окислительного стресса является причиной отложения амилоида? Точно мы не знаем, но можем попытаться ответить на этот вопрос в другой формулировке: если по каким-то причинам окислительный стресс в организме усиливается раньше обычного, приводит ли это к более раннему началу отложения амилоида и раннему началу болезни Альцгеймера?
О связи между окислительным стрессом и деменцией свидетельствуют наблюдения за людьми с синдромом Дауна, у которых болезнь Альцгеймера довольно часто возникает в среднем возрасте. Наступление болезни как бы сдвигается к началу жизни. В главе 10 мы обсуждали, что люди с синдромом Дауна испытывают повышенный окислительный стресс в результате несбалансированности системы антиоксидантов
[90]. Может ли усиление окислительного стресса быть причиной раннего начала деменции у людей с синдромом Дауна? Если верить данным, опубликованным в 2000 г. Джорджем Перри, Марком Смитом и их коллегами из Западного университета Кейза в Кливленде, это вполне вероятно. Ученые определяли окислительное состояние белков и ДНК в организме людей с синдромом Дауна и обнаружили, что отложению амилоида всегда предшествует усиление окислительного стресса. Окисленные белки и ДНК начинают накапливаться ближе к 20 годам, а отложение амилоида начинается около 30 лет. Таким образом, по-видимому, усиление окислительного стресса действительно повышает риск развития болезни Альцгеймера вне зависимости от возраста.
