Человек — не остров, и гены — не острова. Если какой-то ген становится более или менее активным, это «чувствуют» другие гены. Активность всех генов зависит от их непосредственного окружения, другими словами, от химического равновесия в клетке. Окислительный стресс изменяет спектр активных генов вне зависимости от конкретной причины стресса. Усиление окислительного стресса с возрастом приводит к тому, что многие гены, которые активны в 20 лет, становятся менее активными в 70 лет, и наоборот — как песня, исполненная под аккомпанемент одинокой скрипки в интимной обстановке, звучит иначе, чем на стадионе в сопровождении рок-группы. По мере старения плейотропные гены начинают давать негативный эффект, поскольку их окружение окисляется и готовится к воспалительному ответу, а не потому, что прошло сколько-то лет. Если мы хотим преодолеть негативное действие плейотропии, мы должны предотвратить возрастное окисление клеток и тканей.
Прежде чем перейти к конкретным примерам, давайте рассмотрим доказательства согласованных изменений экспрессии генов в процессе старения. Действительно ли клетки и ткани постепенно окисляются? И если это так, меняется ли спектр включенных и отключенных генов? Судя по изменениям в организме макак резус (гены которых на 95 — 98% совпадают с человеческими), ответ на этот вопрос, совершенно определенно, положительный. В главе 13 мы обсуждали результаты работы Ричарда Вейндруха и его группы из Мэдисона, опубликованные в 2001 г. Ученые сравнили активность 7000 генов молодых животных (в возрасте восьми лет) с активностью тех же генов взрослых животных (26 лет; максимальная продолжительность жизни макак резус — 40 лет). Сходства и различия оказались поразительными. Примерно 6% генов за 18 лет изменили свою активность как минимум вдвое: некоторые (300 генов) стали более активными, другие (149 генов) — менее активными
[88]. Многие гены, активность которых выросла, связаны с воспалением и окислительным стрессом (в частности, повысилась активность гена NFκВ). Гены, активность которых уменьшилась, в основном связаны с митохондриальным дыханием и ростом клеток.
Вейндрух и его коллеги заявили, что изменение экспрессии генов было вызвано усилением окислительного стресса в связи с повреждением митохондрий. Ученые обнаружили корреляцию, но не доказали причинно-следственную связь, однако идея о повреждении митохондрий подтверждалась снижением активности генов дыхательных белков (считается, что, если эти белки не нужны, они не транскрибируются) и усилением окислительных повреждений митохондриальной ДНК, белков и липидов. Уровень окислительных повреждений коррелирует с активностью генов, участвующих в воспалительных и стрессовых реакциях. Опять-таки, причинно-следственная связь этих событий не доказана, однако логично предположить, что стареющие митохондрии отвечают за усиление окислительного стресса, что изменяет спектр активированных генов. Следовательно, в пожилом возрасте окислительный стресс действительно сдвигает равновесие в сторону усиления стрессовых реакций и воспаления.
Таким образом, наша теория «двойного агента» выглядит следующим образом. Инфекционное заболевание вызывает усиление окислительного стресса, который в значительной степени отвечает за координированный ответ генов на инфекцию. По мере старения организма митохондриальное дыхание тоже начинает вносить вклад в усиление окислительного стресса, и в результате при участии транскрипционного фактора NFκВ активируются практически те же гены. Однако в отличие от инфекции старение — необратимый процесс, повреждения в митохондриях накапливаются на протяжении всей жизни. В результате стрессовые реакции и воспаление не прекращаются, и это изменяет «нормальный» характер экспрессии генов. Экспрессия генов в окисленной среде — основа их плейотропного действия в пожилом возрасте (см. рис. 12).
Итак, в клетке существуют два источника окислительного стресса: утечка свободных радикалов из митохондрий и такие не связанные с митохондриями факторы, как инфекции. Давайте предположим, что общий уровень стресса складывается из этих двух факторов. Если стресс от утечки свободных радикалов из старых митохондрий прибавляется к стрессу от инфекции, это может оказывать слишком сильное воздействие на организм (возможно, именно по данной причине пожилые люди чаще умирают от таких инфекционных заболеваний, как грипп и воспаление легких). В ранние годы стресс от утечки радикалов из митохондрий не очень сильный, но его нарастанию могут способствовать другие факторы. Стресс, вызванный инфекцией, обычно ограниченный и обратимый, но курение или повышенное содержание глюкозы в крови могут оказывать более длительное действие. Любой фактор, участвующий в повышении окислительного стресса, должен влиять на те же гены и приводить к тем же последствиям. Длительный окислительный стресс может способствовать старению по крайней мере некоторых тканей и органов. Таким образом, можно предположить, что факторы, вызывающие «преждевременное» усиление окислительного стресса, могут вызывать преждевременное старение и повышать риск развития возрастных заболеваний.
В заключительной части главы на примере болезни Альцгеймера мы посмотрим, насколько эти идеи соответствуют действительности. Приведенный пример иллюстрирует многие обсуждавшиеся выше соображения, такие как слабость фармакогенетики. Нам известно несколько генов, наличие которых повышает риск развития болезни Альцгеймера, но которые, как кажется, не связаны с окислительным стрессом. Таким образом, на этом примере удобно показать, как гены, не связанные с метаболизмом кислорода, оказываются зависимыми от функции митохондрий, окислительного стресса и воспаления.
Почему люди, не имеющие генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера, все же заболевают? Ответить на этот вопрос так же важно, как и на вопрос, почему некоторые генетические мутации повышают риск деменции. Ведь более половины людей с болезнью Альцгеймера не имеют известных генетических факторов риска. Следуя упрощенной логике идеи о роли природы и питания, приходим к выводу, что если причина не генетическая, значит, она связана с условиями окружающей среды. На протяжении нескольких десятков лет исследователи тщетно пытались установить связь между болезнью Альцгеймера и алюминием или ртутью; если такая связь и существует, она чрезвычайно слабая. Может быть, болезнь вызывают вирусы? Многие люди заражаются вирусом простого герпеса (вызывающим лихорадку), который обычно затрагивает те же области головного мозга, что повреждаются при болезни Альцгеймера. Как мы увидим дальше, связь есть, но все же только половина людей, инфицированных вирусом простого герпеса, заболевает деменцией, так что этот фактор не может быть единственным. В последние годы большинство серьезных исследований направлялось на поиск генетических факторов, поскольку, как кажется, они позволяют делать хоть какие-то выводы. Однако эти выводы не объясняют развитие заболеваний у большинства людей с болезнью Альцгеймера, так что пока мы по-прежнему пребываем в неведении. Но наверняка объяснение существует.
