В целом существует строгая зависимость между степенью дифференцировки клетки (ее вовлеченностью в решение специфической метаболической задачи) и численностью ее митохондрий. Специализированные клетки имеют множество митохондрий и страдают от последствий — сильного окислительного стресса. Клетки, испытывающие стресс, получают преимущества от повышения устойчивости к стрессу. Вспомните, что защитный эффект ограничения калорийности питания в большей степени проявлялся в долгоживущих клетках тех тканей, которые подвергались наиболее сильному окислительному стрессу, как в мозге, сердце и скелетных мышцах. Именно это, а не теломераза на самом деле обеспечивает бессмертие клеточной популяции. Чтобы выжить, нужно избавиться от митохондрий, как от ненужного балласта. Это и делают опухолевые клетки. По мере размножения опухолевые клетки становятся менее дифференцированными и теряют митохондрии. Они прекрасно живут за счет анаэробного дыхания. Большинство опухолей — плотные тканевые образования с низкой потребностью в кислороде. Более того, для многих опухолей кислород токсичен: радиотерапия может оказаться в три или четыре раза более эффективной при оксигенации опухоли (ее насыщении кислородом). Как часто бывает, существуют подтверждающие правило исключения. Некоторые опухолевые клетки содержат множество митохондрий. В частности, некоторые железистые опухоли (онкоцитомы) и опухоли печени (гепатома Новикова) содержат клетки с огромным количеством митохондрий. Однако при ближайшем рассмотрении выясняется, что эти митохондрии нефункциональны. Таким образом, если клетка содержит активную теломеразу и небольшое число малоактивных митохондрий, она может делиться бесконечно.
Существует еще один фактор, помогающий поддерживать существование быстро делящихся клеток, — их быстрый оборот. При делении клетки воспроизводится цитоплазма, митохондрии и ДНК. Это означает, что митохондрии быстрее реплицируются в быстро делящихся клетках, чем в неделящихся клетках, даже если последние набиты митохондриями. В популяции митохондрий обычно есть как целые, так и совсем изношенные. Неповрежденные митохондрии реплицируются быстрее. В результате при каждом удвоении клетки новый пул митохондрий образуется из наиболее хорошо сохранившихся митохондрий старого поколения, что и позволяет восполнить популяцию. Следовательно, можно предположить, что в быстро делящихся опухолевых клетках лишь небольшое число митохондрий находится в хорошем состоянии.
В неделящихся клетках, в которых скорость репликации митохондрий намного ниже, важным параметром становится скорость распада митохондрий. Обычно митохондрии в таких клетках заменяются раз в несколько недель. В неделящихся клетках частично поврежденные митохондрии могут распадаться медленнее, чем полноценные митохондрии, что приводит к преобладанию поврежденных митохондрий
[77]. Это явление называют «выживанием самого медленного» (SOS, от survival of thе slowest); возможно, это одна из причин отмирания старых дифференцированных клеток.
Таким образом, продолжительность жизни клетки зависит от активности ее митохондрий и эффективности работы систем предотвращения и репарации повреждений. Эффективность предотвращения и репарации повреждений никогда не достигает 100%, так что клетки, нуждающиеся в энергии, постепенно накапливают поврежденные митохондрии, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Эта ситуация наиболее ярко проявляется в неделящихся клетках, которые не могут восполнять популяцию митохондрий путем отбора наименее поврежденных митохондрий. Итак, мы наблюдаем широкий диапазон возможной продолжительности жизни клеток — от практически бессмертных стволовых и опухолевых клеток до нейронов, клеток сердечной мышцы и скелетных мышц, которые обречены с того момента, когда получили работу, связанную с большими энергетическими затратами. В принципе, продолжительность жизни этих метаболически активных клеток можно увеличить путем повышения их сопротивляемости окислительному стрессу. Однако при этом вся энергия, направляемая на обновление клетки, расходуется в ущерб ее нормальным метаболическим функциям. Чтобы защитить нейроны от нападений свободных радикалов, придется использовать энергию, предназначенную для мышления или координации движений тела, что, несомненно, сопряжено со снижением эффективности этих функций. Таким образом, достичь долгожительства и биологического совершенства одновременно невозможно, так что между этими функциями устанавливается некое равновесие. Можем ли мы жить дольше? Возможно. Некоторые черепахи живут до 200 лет, однако их успешность в жизни не связана с быстротой тела и разума. Панцирь обеспечивает им защиту и позволяет иметь менее активный метаболизм. У них другое равновесие.
Можно сделать два важных вывода. Во-первых, Вейсман еще раз ошибся: между зародышевыми и соматическими клетками не существует фундаментального различия. Некоторые соматические клетки, например раковые, достигают бессмертия за счет потери митохондрий и быстрой репликации. Так же обретает бессмертие гидра: она имеет множество стволовых клеток, которые могут превращаться в любые зрелые клетки тела, и изношенные клетки постоянно заменяются новыми. Цена бесконечной жизни — простота строения, при котором замена клеток осуществляется без ущерба для органов и организма в целом. Наши с вами стволовые клетки обладают такой же способностью регенерации (подумайте о клонировании), однако структура нашего тела совсем иная: мы не можем, например, заменить нейроны головного мозга и при этом сохранить свой опыт и индивидуальность. Когда одна система начинает приходить в негодность, остальные системы это чувствуют. Стареющий гипофиз производит меньше гормонов, и это неизбежно затрагивает жизнеспособность стволовых клеток в коже. Пока мы не найдем решения этой проблемы, мы не сможем пережить наши нейроны.
Во-вторых, теория одноразовой сомы касается не только размножения. На размножение расходуются ресурсы, которые могли бы направляться на поддержание жизни, но то же самое можно сказать и о любой человеческой деятельности. Если мы хотим думать, бегать, создавать, взаимодействовать — делать все, что делает нас людьми, — мы обрекаем себя на короткую жизнь. В конце концов, возможно, Раймонд Перл был прав, и лень в какой-то степени оправданна, если только мы не напиваемся и не объедаемся в такой степени, что умираем молодыми. Эта же идея отражена в бестселлере «Почему японцы не стареют» японского кардиолога и двух его американских коллег. На основании результатов 25-летних исследований авторы утверждают, что секрет жителей японского острова Окинава, на котором проживает больше столетних людей, чем где-либо в мире, заключается не только в генах, питании и физических упражнениях, но и в их спокойном образе жизни и низком уровне стресса. У жителей острова даже есть специальное слово, tege, которое означает «наполовину»: забудь о графике, не пытайся доделать сегодня дела, которые можно доделать завтра. Я подозреваю, что они правы.
