Каковы же продукты этих защитных генов? Некоторые из них пока не идентифицированы, с другими мы уже знакомы. Как можно догадаться, активизируется синтез СОД, каталазы и других антиоксидантных ферментов. Новые метаболические белки сопрягают клеточное дыхание с регенерацией глутатиона и тиоредоксина. Синтезируются дополнительные, находящие и связывающие свободное железо белки, а кроме того, ряд индуцируемых стрессом белков («стрессовых белков»), которые занимаются спасением того, что можно спасти, как спасательная служба после бомбардировки. Безнадежно испорченные белки направляются на расщепление и реутилизацию. Те, что повреждены, но подлежат восстановлению, упаковываются правильным образом при помощи белков-шаперонов. Другие белки занимаются починкой ДНК, отщепляя окисленные фрагменты, заменяя негодные участки и зашивая разрывы.
Все эти действия направлены на восстановление нормального физиологического состояния клетки, однако (за исключением активности антиоксидантных ферментов) неэффективны в случае длительных военных действий. Впрочем, существуют белки, которые могут подготовить клетку к будущим нападениям. Два самых мощных — металлотионеин и один из вариантов гемоксигеназы, стрессовый белок НО-1. Эти белки усиливают сопротивляемость клетки по отношению к целому спектру возможных неприятностей — от загрязнения тяжелыми металлами до ионизирующего излучения и инфекции, — которые связаны между собой тем, что могут вызывать окислительный стресс. Эти белки — более мощная защита, чем любые пищевые антиоксиданты, однако их включение требует введения «комендантского часа», сопряженного с прекращением нормальной физиологической деятельности клетки.
К сожалению, арьергардный бой может приводить к неожиданным последствиям: антиоксиданты в составе пищевых добавок способны усиливать некоторые заболевания. Дело в том, что сигналом к синтезу металлотионеина и гемоксигеназы служит окисление тиогрупп. Тиогруппы окисляются тогда, когда заканчиваются запасы антиоксидантов. Поэтому прием антиоксидантов может подавить сигнал путем восстановления тиогрупп, что лишает клетку ее самых надежных союзников. Это не пустая фантазия и не метафора. Роберто Моттерлини и Роберта Форести из Института медицинских исследований в Нортвик Парке в Лондоне показали, что добавление антиоксидантов к клеткам, находящимся в состоянии окислительного стресса (особенно антиоксидантов, способных регенерировать тиогруппы, таких как N-ацетилцистеин), мешает клетке синтезировать гемоксигеназу и делает ее более уязвимой. В человеческом организме подавление или прекращение синтеза гемоксигеназы может вызвать катастрофические последствия.
О важности таких ферментов можно судить по одному удивительному случаю, о котором сообщали исследователи из Университета Канадзавы (Япония) в 1999 г. Это первый зарегистрированный случай недостаточности гемоксигеназы у человека. У несчастного шестилетнего мальчика наблюдалось замедление роста, дефект свертывания крови, гемолитическая анемия и серьезное поражение почек. И все эти беды были связаны с отсутствием одного фермента, который синтезируется только во время окислительного стресса. Похожие проблемы возникают и у животных. Кеннет Посс и Сусуми Тонегава из Массачусетского технологического института показали, что «нокаутные» мыши с дефектной гемоксигеназой страдают от серьезных воспалительных заболеваний, напоминающих гемохроматоз у человека (избыточное содержание железа в организме, см. главу 9). У лишенных гемоксигеназы мышей наблюдается значительное накопление железа в тканях и органах, приводящее к патологическому увеличению селезенки, фиброзу печени, различным иммунным нарушениям, потере веса, ограничению подвижности и преждевременной смерти. Кроме того, у них на 25% уменьшен размер семенников по сравнению с нормальными животными из того же помета и отсутствует либидо, что характерно и для людей с наследственным гемохроматозом.
Поскольку недостаточность гемоксигеназы имеет столь серьезные последствия, возникает вопрос, не является ли некоторая степень окислительного стресса нормой. В таком случае уровень гемоксигеназы должен изменяться по механизму саморегуляции. Как мы увидим в главе 15, постоянно высокий уровень гемоксигеназы, возможно, оказывает благотворное влияние на состояние нашего здоровья в старости.
Мы прошли долгий путь, начав с обсуждения функций витамина С. Я надеюсь, эта глава позволила вам рассеять представление об антиоксидантах как о пищевых добавках, которые помогают жить вечно. Все наше тело — машина по производству антиоксидантов, начиная от отдельной клетки и заканчивая организмом в целом. Осознать это мешает наше глубоко укоренившееся, наивное желание найти единственную цель, но в биологии так бывает редко. Мы привыкли считать, что машина нужна, чтобы ездить, работа — чтобы зарабатывать деньги, жизнь — чтобы жить. Для нас митохондрии — аппарат для выработки энергии, гемоглобин — белок для доставки кислорода, а витамин С — антиоксидант для защиты от свободных радикалов. Я сравнивал кожу со слоем мертвых клеток в строматолите. Это сравнение вполне оправданно. Мы не можем дышать через кожу, как рептилии. Однако кожа — еще и барьер, предотвращающий испарение жидкости и проникновение инфекции, а также важный эстетический элемент. Очень немногие структуры или молекулы служат всего для одной-единственной цели, по крайней мере в биологии, и следует избавляться от привычки искать эту единственную цель. Кроме того, не нужно пытаться всегда давать четкое (и, следовательно, одномерное) определение различных понятий.
В главе 9 мы говорили о том, что витамин С выполняет разные функции, за которыми стоит одно и то же молекулярное действие. То же самое можно сказать о СОД, каталазе или гемоксигеназе. На молекулярном уровне их действие всегда одинаковое, но результаты могут быть разными и служить для решения совершенно разных задач. Например, действие СОД очень простое — удаление супероксидных радикалов. Но результат — не только антиоксидантная защита, но и передача сигнала. Если скорость образования свободных радикалов превышает скорость их удаления при участии СОД, некоторые радикалы могут окислять тиогруппы в белках, заставляя транскрипционные факторы немедленно перемещаться в ядро. В ядре эти факторы связываются с ДНК и стимулируют синтез новых белков, которые помогают восстановить нормальное состояние клетки. Другими словами, клетка адаптируется к небольшим изменениям условий, таким как незначительное усиление окислительного стресса, путем изменения белкового состава. Поможем ли мы клетке, если блокируем этот путь за счет приема избытка СОД или других антиоксидантов? Кто знает. Мы уже видели, что такое действие может вызвать негативный эффект: окисление тиогрупп активирует синтез гемоксигеназы. Если концентрация гемоксигеназы зависит от окислительного состояния клетки, нарушение этого хрупкого равновесия может притупить ответ организма на внезапные сильные изменения, например при инфекционном заболевании. Возможно, именно поэтому так сложно подтвердить обнаруженное Полингом защитное действие витамина С при обычной простуде. Вред от подавления синтеза таких стрессовых белков, как гемоксигеназа, может пересиливать всю пользу витамина С.
Но при всей неопределенности нельзя отрицать, что употребление в пищу овощей и фруктов оказывает на человеческий организм благотворное влияние. И если это имеет какое-то отношение к работе антиоксидантов, приходится признать, что наша с вами машина по производству антиоксидантов далека от совершенства. Возможно, дополнительные антиоксиданты ликвидируют оставшиеся свободные радикалы, которые в противном случае могли бы повреждать ДНК и белки, снижая жизнеспособность клеток и всего организма в целом. Однако может оказаться, что польза фруктов связана совсем с другими факторами, например со слабыми токсинами, стимулирующими образование стрессовых белков. Токсины предохраняют фрукты от поедания раньше времени или не теми животными, для которых они предназначены. Возможно, именно комбинация антиоксидантов и слабых токсинов объясняет пользу фруктов, и совершенно очевидно, что этот благотворный эффект невозможно воспроизвести с помощью пищевых добавок.
