Это очень важный момент: с самого начала LUСА применял солнечный свет в качестве источника энергии. Но у этого процесса была «темная сторона»: солнечное излучение производит поток свободных радикалов, и чем больше энергии, тем больше радикалов, способных разрушать матрицу ДНК. Каким-то образом LUCA нашел компромисс, при котором он получал достаточное количество энергии, не подвергая опасности свою ДНК. Здоровье первых клеток напрямую зависело от этого компромисса. Значит, первые клетки умели детектировать свободные радикалы и корректировать свое поведение в зависимости от того, было ли их слишком много или слишком мало. Как это делалось? Обнаружение свободных радикалов и реакция на них координируются с помощью белков, изменяющих функцию при окислении свободными радикалами. Представители всех трех доменов жизни имеют белки, реагирующие на окисление. В главе 10 мы упоминали гемоглобин, SoxRS, OxyR, NFκB, Nrf-2, АР-1 и Р53. Объем информации о белках такого рода продолжает расти. Окисление этих белков в современных клетках заставляет клетки корректировать свое состояние: они либо удаляются от источника свободных радикалов, либо включают антиоксидантную защиту и систему репарации.
Таким образом, свободные радикалы являются динамичными индикаторами энергетического и «общего» состояния клетки. Вероятно, они были одними из самых первых и важных индикаторов клеточного здоровья, поскольку являются единственным химическим мостиком между важнейшими признаками жизни — метаболизмом и воспроизведением. «Правильное» количество свободных радикалов указывает на «правильное» равновесие между энергией и репликацией (рис. 13). Это очень важно. Эволюция работает с уже имеющимся материалом, как испанские конкистадоры, которые возводили барочные храмы на прочных стенах города инков Куско. В биологических системах старые основания редко исчезают полностью.
Рис. 13. Древнейшая связь между метаболизмом и воспроизведением. LUCA (последний общий предок всех организмов) мог получать энергию за счет энергии ультрафиолетового света, расщепляющего воду с образованием кислорода (и свободных радикалов в качестве промежуточных продуктов). LUCA умел связывать кислород с помощью гемоглобина и восстанавливать его с помощью цитохромоксидазы. Чем больше интенсивность ультрафиолетового излучения, тем больше образуется кислорода и, следовательно, больше энергии для воспроизведения. Однако свободные радикалы повреждают ДНК и снижают вероятность успешного воспроизведения. Таким образом, жизнеспособность первых клеток зависела от способности обнаруживать свободные радикалы и реагировать на них. Эта сенсорная система до сих пор лежит в основе более сложных механизмов защиты, таких как иммунитет
Если первые сенсорные системы, определявшие «состояние здоровья» клеток, действовали путем обнаружения свободных радикалов, по-видимому, на тех же механизмах основана работа более современных систем защиты, таких как иммунная система. Думаю, что это так. Я часто задавал себе вопрос, почему окислительный стресс является общим знаменателем таких стрессовых состояний, как облучение, отравление тяжелыми металлами, инфекция и старение. Теперь я начинаю понимать. Хотя наши реакции на различные виды стресса в ходе эволюции стали более сложными и автономными, все зависит от окислительного стресса, как работа службы «Скорой помощи» зависит от службы «03», которая определяет необходимость экстренной медицинской помощи и перенаправляет соответствующий сигнал. Давайте подумаем о том, как устроена иммунная система — невероятно сложный механизм, способный распознавать и уничтожать миллиард различных антигенов, причем большинство из них характерно для гипотетических микробов, с которыми иммунной системе никогда не придется встретиться. Однако простые лекарства могут подавить работу всего механизма, что позволяет, например, осуществлять операции по пересадке тканей и органов. Лекарства вмешиваются в работу «сенсоров здоровья клетки» (операторов службы «03»). Блокируя работу одного такого сенсора, фактора NFκВ, с помощью глюкокортикоидов или циклоспорина, можно на месяцы или годы остановить отторжение пересаженного органа, хотя пересадка является для организма чрезвычайно сильным стрессом
[98].
Именно эти идеи лежат в основе теории «двойного агента», о которой в рассказывал в предыдущей главе. Окислительный стресс — не только патологическое явление. Это важнейший сигнальный механизм, который опосредует клеточный ответ на самые разные типы повреждения, в частности помогает справиться с инфекцией. Он вызывает мощное воспаление (устраняющее инфекцию) и стрессовый ответ (помогающий нашим собственным клеткам противостоять нападению). Этот механизм чрезвычайно важен для реализации наших сексуальных возможностей (усиливает вероятность выздоровления в молодости), что пересиливает все недостатки, возникающие в старости, когда мы больше не можем иметь детей. С годами окислительный стресс усиливается, поскольку наши митохондрии выделяют все больше и больше свободных радикалов. Организм воспринимает это как угрозу и реагирует на нее. Однако в отличие от инфекции эту угрозу устранить нельзя: нет лекарства, позволяющего исправить поврежденные митохондрии. Начинается хроническое воспаление, которое вносит вклад в процесс разрушения нашего тела и разума.
Таким образом, если рассуждать в свете эволюционных изменений, можно заключить, что свободные радикалы кислорода действительно являются причиной и старения, и старческих заболеваний. Теория «двойного агента» помогает объяснить, почему пищевые добавки антиоксидантов не влияют на продолжительность жизни: они не могут остановить повреждение митохондрий, а клетки остаются нечувствительными к высоким дозам антиоксидантов, которые сглаживают мощный ответ генов на повреждение. Таким образом, окислительный стресс усиливается, вызывая возрастные заболевания, и антиоксиданты не могут обратить этот процесс, а лишь замедляют его до какой-то степени.
Можем ли мы предотвратить развитие старческих заболеваний? Выбор «виновных» генов в качестве терапевтических мишеней не дает результата, поскольку это совершенно нормальные гены и их негативное действие связано исключительно с окислительным стрессом. Так что лучший способ восстановить их положительное действие заключается в устранении окислительного стресса. Несмотря на неудачи с антиоксидантами, теоретически это кажется возможным. Продолжительность жизни не является постоянной величиной. Во время каменноугольного периода жизнь каким-то образом справлялась с высоким содержанием кислорода в атмосфере. Иногда люди доживают до 100 лет в полном здравии, что показывает, что болезнь — не обязательный атрибут старости. Как таким глубоким старикам удается избежать болезней? Если теория «двойного агента» верна, нужно обратить внимание на два фактора: инфекционные заболевания и митохондрии.
