Эта проблема является следствием традиционного подхода к медицинским исследованиям, в рамках которого делают «моментальный снимок» какого-то биохимического процесса, а затем по нему пытаются установить характер взаимодействия между молекулами. Это напоминает деятельность криминалистов, которые анализируют все имеющиеся вещественные доказательства, найденные на месте убийства, но не учитывают мотивов преступления. Однако понять любую научную проблему можно исключительно на основании мотивов. Часто мотивом является какое-то предшествовавшее событие, например нанесенная ранее обида. Точно так же работает наше тело на молекулярном уровне. Структура наших тел — плод эволюционных событий, и понять ее можно только в свете эволюции: почему процессы происходят именно так, а не иначе. В таком случае философия «плохих» и «хороших» молекул совершенно не пригодна для описания таких сложных веществ, как NFκB. Однако это стало нормой. Фактор NFκВ часто представляют в роли двуликого Януса, способного превратить хорошее в плохое. Иногда он разрушает нейроны, иногда их защищает. Это важный фактор, но он не подходит в качестве мишени для лекарств.
Однако при инфекции действие NFκB абсолютно логично. Активация NFκB при болезни Альцгеймера, как и при инфекции, имеет два комплиментарных эффекта: он разжигает пламя воспаления, но в то же время защищает здоровые клетки от этого пламени. Суть данного процесса при инфекции ясна: иммунная система атакует чужеродные частицы с помощью свободных радикалов, которые могут повредить и здоровые клетки. Чтобы предотвратить повреждение здоровых клеток, нужно включить гены, ответственные за их защиту от окислительного стресса. В результате предотвращается шоковое воздействие, которое могло бы убить здоровые клетки или заставить их покончить с собой (подвергнуться апоптозу). Некоторые клетки начинают делиться, чтобы восстановить наименее защищенные и подготовленные ткани.
При болезни Альцгеймера стресс менее сильный, но перманентный. Химический сигнал заставляет воспалительные глиальные клетки головного мозга нападать на клубки и бляшки, но при этом достается и здоровым нейронам. Они отвечают мобилизацией собственных сил. Для защиты нейронов выделяются такие мощные средства, как гемоксигеназа и СОД (см. главу 10), но такая защита не может действовать бесконечно. Это «комендантский час» для клеток, но, как и при настоящих бомбардировках, в какой-то момент клетки не выдерживают. И здесь нет никакого парадокса: это ответ на окислительный стресс, усиленный из-за большой продолжительности.
Если NFκВ не активируется, здоровые нейроны подвергаются большей опасности, но, когда воспаление заканчивается, они уже не нуждаются в защите. Равновесие это хрупкое и непредсказуемое. Практическое решение заключается в блокировке активации NFκB только в воспалительных клетках. До некоторой степени этого можно добиться с помощью аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)
[92]. Люди, принимавшие аспирин или НПВП на протяжении ряда лет для контроля ревматических болей, в два раза реже страдают от деменции, чем население в целом. Напротив, люди с другими источниками воспаления в головном мозге, такими как инсульт, травмы или вирусные инфекции, заболевают в несколько раз чаще. Я подозреваю, что люди из этих групп риска могут получить значительные преимущества от приема аспирина и антиоксидантов, хотя у меня нет данных о систематических исследованиях в этой области.
Прежде чем закончить главу рассказом о нескольких других возрастных заболеваниях, сделаем некоторые выводы относительно болезни Альцгеймера. Во-первых, мы знаем, что причиной заболевания у части больных являются генетические мутации, но их эффект проявляется только в среднем возрасте. Это означает, что прежде, чем нейроны начнут гибнуть в массовом масштабе и болезнь можно будет идентифицировать по клиническим проявлениям, окислительный стресс превышает некое пороговое значение. Во-вторых, все другие известные факторы риска, включая синдром Дауна, аллель АроЕ4 и вирус простого герпеса, способствуют усилению окислительного стресса. В-третьих, одного окислительного стресса достаточно, чтобы вызвать болезнь у людей пожилого возраста без каких-либо известных факторов риска (это около половины людей, заболевших деменцией в пожилом возрасте). В-четвертых, факторы, ослабляющие окислительный стресс, такие как аспирин и витамин Е, могут на какое-то время отсрочить развитие заболевания или даже предотвратить его.
В заключение повторю, что болезнь Альцгеймера связана со старением, поскольку старение — это последствие окислительного стресса. Факторы, усиливающие окислительный стресс в начале жизни, ускоряют наступление деменции, тогда как факторы, ослабляющие окислительный стресс, отодвигают и тормозят развитие заболевания. Следовательно, мы не сможем победить болезнь Альцгеймера, если не победим окислительный стресс. Мы не можем отменить окислительный стресс, поскольку он необходим для координации нашей сопротивляемости инфекции и другим видам физического стресса, однако, возможно, мы способны каким-то образом управлять им. В начале раздела я задал вопрос: почему люди, не имеющие известных факторов риска, все же заболевают деменцией? Я надеюсь, вы поняли, в чем дело. Окислительный стресс никто не отменял. Другая формулировка этого вопроса, возможно, позволит нам найти практический путь предотвращения деменции. Почему некоторые люди с известными факторами риска (такими как аллель ApoE4) не заболевают?Чем они защищены? На эти вопросы мы попытаемся ответить в заключительной части главы.
Я утверждаю, что старение и старческие заболевания являются дегенеративными процессами, вызванными утечкой свободных радикалов из митохондрий, окислительным стрессом и хроническим воспалением. Некоторые гены, инфекции и факторы окружающей среды усиливают окислительный стресс в раннем возрасте, что ускоряет процесс старения, по крайней мере в некоторых органах. Мы видели, что окислительный стресс усиливается при отложении амилоида и аполипопротеина Е4, синдроме Дауна и активации латентных вирусных инфекций. Такой же эффект дают курение, высокий уровень глюкозы в крови и различные токсины из окружающей среды.
