Сперматозоиды ищут путь к яйцеклетке – в этом их назначение и судьба. Поиск обычно бывает долог, труден и осложнен серьезной конкуренцией. Только один из миллионов, отправившихся в путь, в конце добьется успеха. Чтобы найти самую короткую дорогу, требуется эффективный компас – или лучше будет сказать, навигатор. Такой навигатор существует и имеет химическую природу: сперматозоиды плывут к цели, руководствуясь нюхом, – подобно бактериям, стремящимся к пищевому градиенту (этот процесс называется хемотаксисом).
Но почему изо всех рецепторов они решили пользоваться именно ольфакторными? А почему бы им и не пользоваться ольфакторными рецепторами, раз они так эффективны и их гены уже присутствуют в ДНК? Природа, как вы помните, вообще склонна решать разные задачи одними и теми же способами, если эти способы оказались эффективными и достаточно гибкими с функциональной точки зрения.
Но тогда возникает вопрос: что же сперматозоиды чуют? Что они улавливают этими своими рецепторами? Возможно, термин «обоняние» в этом контексте не совсем подходит, но они и в самом деле ощущают присутствие определенных молекул – своеобразных дорожных знаков, отмечающих правильный маршрут к яйцеклетке. Довольно странно, что в эпоху геномов, компьютеров и нанотехнологий мы все еще не знаем, как пахнет яйцеклетка для сперматозоида. Тем не менее она сама или ее непосредственное окружение наверняка испускает некие молекулы, привлекающие сперматозоиды, – а иначе они не плыли бы с такой скоростью в нужном направлении.
Один из пионеров ольфакторных исследований, Ханс Хатт, и его сотрудник, Марк Шпер, из Бохумского университета (Германия) попытались подойти к этому вопросу окольным путем. Они взяли специфический ольфакторный рецептор человека, который сумели выделить из некоторых клеточных линий, и идентифицировали ряд химических веществ, способных его активировать. По странному совпадению, лучшим лигандом оказался бургеональ, синтетический компонент с ароматом ландыша, присутствующий во многих парфюмерных формулах (рис. 28).
Тот факт, что этот одорант может стимулировать рецептор, Хатт и Шпер продемонстрировали на живых клетках, наблюдая прохождение ионов кальция через ионные каналы, открытые ответом рецептора на одорант [9]. Позднее уже другие исследования доказали, что сперматозоиды действительно плывут на этот запах. Подобный же сценарий существует у мышей. Тем самым мы практически идентифицировали природный запах, заставляющий сперматозоиды неистово устремляться к яйцеклетке. Увы, химическая природа этого явления по сей день остается невыясненной.
Рисунок 28. Лиганды ольфакторных рецепторов, не участвующих в хеморецепции. Бургеональ – отличный лиганд для ольфакторных рецепторов, присутствующих в клетках спермы. По всей вероятности, он участвует в хемотаксисе сперматозоида к яйцеклетке. Сандалор связывается с другим человеческим ольфакторным рецептором, участвующим в раке кожи.
Ольфакторные рецепторы и рак
У ольфакторных рецепторов спермы оказался в запасе еще один сюрприз. Есть доказательства в пользу того, что они помогают контролировать рак простаты. Еще один ольфакторный рецептор, не тот, который обсуждался до сих пор, был обнаружен сразу и в простате, и в носу. Он известен как биологический маркер опухолевых образований простаты: его экспрессия в тканях подобного рода значительно возрастает.
Та же самая группа Ханса Хатта, изучавшая сперматозоиды, решила поглубже исследовать механизм его действия и выяснила, что он умеет связывать ряд стероидов и ряд терпеноидов. В особенности β-ионон, натуральное соединение с запахом фиалки (рис. 9), которое оказалось ингибитором этого рецептора и способно угнетать разрастание клеток предстательной железы при добавлении к их культуре [10].
Возможно, в будущем нам откроются способы лечить опухоли с помощью ароматов и цветочных экстрактов. Эта идея больше не кажется плодом фантазии.
А тогда, в 2004 году, вышла статья, где говорилось о способности β-ионона и гераниола сокращать опухолевые образования груди, хотя с ольфакторными рецепторами этот феномен тогда никто не увязал.
Еще одно, более недавнее исследование привело доказательства в пользу того, что ольфакторные рецепторы и вправду могут влиять на разрастание клеток. На сей раз команда Ханса Хатта исследовала клетки кожи и обнаружила еще один ольфакторный рецептор, также обитающий в носу и чувствительный к сандаловому одоранту, сандалору (рис. 28). Будучи добавлен к клеточной культуре, он стимулировал ее дифференциацию, а помещенный на рану – способствовал исцелению. Ученые наглядно продемонстрировали, что эти эффекты связаны с ольфакторным рецептором: все они немедленно прекратились, стоило только заблокировать соответствующий ген и тем самым синтез рецептора [11].
Ольфакторные рецепторы везде и всюду
В последнее время многие исследователи сообщают об обнаружении ольфакторных и вкусовых рецепторов в самых разных тканях и органах. Так, рецепторы горького вкуса нашлись в трахее и других клетках дыхательных путей. Те же исследования показали ряд лечебных эффектов горьких соединений в терапии астмы и позволили предположить, что эти вещества можно использовать как новый вид лекарств.
Присутствие вкусовых рецепторов в желудочно-кишечном тракте связали с сенсорными функциями пищеварительной системы. Еще даже до этих исследований рецепторы нейротрансмиттеров были найдены в кишечнике, из-за чего этот орган даже прозвали вторым мозгом.
Вкусовые и обонятельные рецепторы были обнаружены в сердце, легких, поджелудочной железе, почках и некоторых областях мозга. Кажется, куда ни глянь в человеческом организме, обязательно их найдешь. По этой причине кое-кто даже полагает, что название «обонятельные» и «вкусовые» никуда не годится, хотя того факта, что абсолютное большинство ольфакторных рецепторов находится все-таки в носовой полости, никто не отменял. Как и в случае с ОСБ, чье семейство и у насекомых, и у млекопитающих включает несколько разновидностей, функции которых никак не связаны с хемодетекцией, на ольфакторные рецепторы нужно смотреть шире и считать их тем, что они есть – большим мультигенным семейством, в которое входят вещества с несвязанными между собой функциями.
Ольфакторные рецепторы у насекомых
Если выловить ольфакторные рецепторы у разных видов позвоночных, опираясь на первую секвенцию, идентифицированную у крысы, было довольно легко, то на поиски гена, кодирующего ольфакторные рецепторы у насекомых, ушло восемь лет. Дело в том, что эти последовательности совсем другие, нежели у позвоночных, и накопленная до тех пор информация была в целом малополезна. Но в конце концов и здесь науку ждал успех, хотя и благодаря совершенно другому подходу.
Поиск основывался на частичных геномных данных плодовой мушки Drosophila melanogaster. В 1999 году Джон Карлсон с помощью довольно изощренного информатического подхода сумел получить серию секвенций, которые, как вскоре было подтверждено, действительно кодировали ольфакторные рецепторы. Почти одновременно с ним Лесли Воссхол и Ричард Аксель получили те же результаты, но пользуясь другим методом [12].
