В 1387 г. в Константинополе было соборно определено, что митрополитом Киевским и всея Руси должен быть 51-летний Киприан, ранее митрополит Киевский и Литовский. Волею судьбы митрополит Киприан в его 54 года по одобрению нового великого князя Московского Василия Дмитриевича вернулся в 1390 г. в Москву и стал полноправным и неоспоримым митрополитом русским и был им еще 16 лет до конца жизни.
Киприан способствовал приобщению Древней Руси к культуре южных славян и Византии. Он много сделал для русского просвещения, привез из Константинополя и славянских земель в Москву много ценных книг и всегда заботился об увеличении их числа в русской столице. Он был инициатором составления Троицкой летописи. Митрополит Киприан был большим любителем и знатоком книг, книжных мудростей. Он много времени уделял своим литературным трудам, кроме того, он переписывал полезные книги, делал переводы книг на славянский язык. Святитель Киприан остался в истории как заметный церковный писатель, переводчик с греческого языка богослужебных книг, деятель по исправлению духовных книг. Митрополит Киприан умер в 1406 г. в возрасте 70 лет. Похоронили его в Успенском соборе Кремля. В 1472 г. при перестройке Успенского собора были обретены его мощи. Митрополит Киприан был канонизирован Русской православной церковью.
Светлую память о себе оставили первые игумены монастыря. Самым первым игуменом обители был Афанасий, он вошел в историю как Афанасий Высоцкий, или Серпуховской, или Старший (в миру Амос, 1363–1395). Игумен Афанасий был высокообразованным, культурным человеком, он переводил книги с греческого языка на русский, переписывал книги, старался привить монастырской братии интерес к образованию и культуре. Игумен Афанасий способствовал обретению душевной чистоты и стойкости у его учеников, советовал им остерегаться праздности и читать как можно больше книг. Он обладал обширными познаниями в духовно-церковной сфере, выделялся духовной мудростью, силой и чистотой.
Нужно подчеркнуть крепость дружеских чувств у игумена Афанасия. Он был другом митрополита Киприана; со временем они оба были причислены к лику русских святых. Митрополит Киприан не нашел общего языка с великим князем Московским Дмитрием Ивановичем, поэтому Киприан был вынужден удалиться из Москвы вначале в Киев, потом в Царьград (Константинополь). Игумен Афанасий, хотя и имел хорошие отношения с великим Московским князем, не мог оставить своего друга Киприана в беде. Тогда, оставив игуменство, Афанасий добровольно последовал за митрополитом Киприаном. Афанасий в Царьграде, в Предтеченской обители, купил себе келью и жил с несколькими учениками, проводя время в молитвах, переписке книг, за выполнением благотворительных дел. После кончины великого князя Московского Дмитрия Ивановича его преемник пригласил митрополита Киприана в Москву, обещал ему свою поддержку, помощь, защиту. Митрополит Киприан мог в таких условиях достойно вернуться в Москву, где его и Афанасия ждали с нетерпением и обещали почести. Но теперь, когда Афанасий был уверен в благополучной судьбе митрополита Киприана в Москве, он все-таки отказал ему в просьбе возвращаться вместе. Для Афанасия Царьград (Константинополь) был и оставался основой и цитаделью православия, которому он верно служил. Вот почему Афанасий ответил митрополиту Киприану: «Келья моя мне дороже всех почестей». Афанасий остался в Царьграде и продолжал трудиться там на благо православной церкви. В 1401 г. Афанасий прислал в Высоцкий монастырь переписанный (или переведенный им) церковный устав. Позже с него сняли много копий, разошедшихся по разным монастырям России. Назывался тот церковный устав «Оком Церковным». Кроме того, Афанасий прислал несколько византийских икон. Умер Афанасий в Царьграде в глубокой старости в начале ХV в.
Ученик Афанасия Старшего (позже он был канонизирован) в монашестве тоже Афанасий, прозванный Младшим, сын знатных родителей из Ярославской области (постриженный игуменом Афанасием в Высоцком монастыре), продолжал дело своего учителя. Афанасий Младший был настоятелем Высоцкого монастыря вплоть до своей смерти в 1395 г.
С Высоцким монастырем связана земная жизнь еще одного русского святого, Никона Радонежского, второго игумена Троицкого монастыря (позже Троице-Сергиева лавра). Сергий Радонежский направил именно в Высоцкий монастырь с его благословением молодого человека, которого там и постриг в монахи игумен Афанасий Старший. В дальнейшем этот монах, получивший при постриге имя Никон, стал преемником Сергия Радонежского в игуменстве Троицкого монастыря. Никон был духовным наставником великого иконописца Древней Руси Андрея Рублева. Не исключено, что Андрей Рублев сам бывал в Высоцкой обители. Есть схожие черты в написании его икон «Звенигородского чина» и икон «Высоцкого чина».
В 1387 г., когда Афанасий Старший ездил вместе с митрополитом Киприаном в Константинополь, они прислали для строившегося в то время собора в Высоцком монастыре семь замечательных икон знаменитого деисусного чина, получившего название «Высоцкий чин». Иконы этого чина хранятся в Государственной Третьяковской галерее и Государственном Русском музее. Деисусный чин имел длину 6,87 м и состоял из семи икон: «Спаситель», «Богоматерь», «Архангелы Михаил и Гавриил», «Иоанн Предтеча», «Апостолы Петр и Павел». Теперь они хранятся в лучших музеях Москвы и Санкт-Петербурга, но рано или поздно их придется вернуть монастырю.
Расцвет Высоцкого монастыря пришелся на ХVI в., тогда он пользовался большим вниманием бояр, воевод, государей, которые жаловали обители льготными грамотами, вкладами, дарами. Неудивительно, что в ХVI в. в монастыре велось большое каменное строительство. В 1556, 1570, 1574 гг. сюда приезжал царь Иван Васильевич Грозный, а позже – царь Борис Федорович Годунов.
Как и многие другие монастыри с мощными стенами, Высоцкий монастырь служил также и крепостью, в данном случае на южном рубеже Московского княжества; он выполнял роль форпоста вплоть до ХVII в. Монастырь был соединен подземными ходами с Серпуховским кремлем и Владычным монастырем, что было важным при выполнении им военно-оборонительных функций. Монастырь пережил и отразил много вражеских нападений, но и разорялся недругами часто. Так, в 1571 г. он сгорел при набеге хана Девлет-Гирея, страдал от литовцев, поляков, шаек разбойников в Смутное время.
После бед монастырь всегда восстанавливался, чему активно способствовали его состоятельные покровители. Например, на вклад царя Алексея Михайловича Романова построили в 1664 г. крепостные стены. В конце ХVII в. монастырю покровительствовали Нарышкины и сама царица Наталья Кирилловна Нарышкина (1651–1694, вторая жена царя Алексея Михайловича и мать царя Петра I), тогда он ощутимо увеличил свое состояние. К 1763 г. все основные здания монастыре были каменными. Но период расцвета, богатства, экономического процветания, монастыря прервала в 1764 г. секуляризация церковных земель, проведенная при императрице Екатерине II. К концу ХVIII в. монастырь находился в упадке, но в ХIХ в. вновь благоустраивается и становится известным.
В ХIХ в. в монастыре активно велись строительные и ремонтные работы. В 1840 г. взамен старой построили новую колокольню, во втором ее ярусе устроили храм во имя Василия Великого, Григория Богослова и Иоанна Златоуста. Этот храм в 1843 г. освятил сам митрополит Московский Филарет (Дроздов В.М.), позже канонизированный Русской православной церковью.
