Лекарственная мишень может быть более или менее доступна прямому воздействию в зависимости от того, находится она на поверхности клетки, циркулирует в крови (как большинство токсинов) или же действует внутри клетки. В первом и втором случае основным направлением фармацевтических исследований становятся поиск и оптимизация специфических антител к данной целевой молекуле. Моноклональные антитела, о которых подробно говорилось в предыдущей главе, берут на себя решение многих фармацевтических задач, но не всех. По-прежнему непростой проблемой остается поиск препаратов, действующих на мишени, которые находятся внутри клетки, куда белки проникнуть не могут. Здесь на помощь биологам приходят химики.
До середины 1980-х годов биологическую активность новых веществ — кандидатов в лекарства — изучали, как правило, на животных либо на клеточных культурах. Такие исследования длились долго и были сильно ограничены в количестве и разнообразии тестируемых веществ. (За неделю плотной работы при таком подходе в среднем можно было оттестировать 20–50 соединений.) Все кардинально изменилось с появлением технологий так называемого высокопродуктивного скрининга, в ходе которого за несколько дней можно провести тестирование на конкретную мишень сотен тысяч и миллионов соединений. Появление этого метода значительно ускорило процесс поиска новых активных молекул. Как правило, на первых этапах проводится скрининг больших и разнообразных массивов (библиотек) химических веществ. В настоящее время большинство крупных фармкомпаний и исследовательских центров имеют такие коллекции веществ и регулярно пополняют их новыми соединениями, чтобы обеспечить как можно более разнообразный состав молекулярной библиотеки.
Первичный скрининг никогда не дает готовое лекарство. Однако полученные данные по активности того или иного вещества или группы веществ (хитов) становятся отправной точкой для дальнейшего поиска и «оптимизации» активных молекул. Оптимизация хитов включает зачастую синтез сотен и тысяч различных соединений, пока не будет достигнута нужная активность. Чтобы сократить число лабораторных экспериментов, ученые используют компьютерные методы исследования. Анализ трехмерной структуры белка, взятой из Банка данных белковых структур (PDB), может подсказать потенциальные точки (сайты) связывания для будущих лекарств, а дальнейшее компьютерное моделирование молекулярных взаимодействий предскажет пути оптимизации дизайна вещества (чаще группы веществ), способного связаться с данным белком в выбранных местах (эдакий биохимический пазл), и т. д.
Отдельного упоминания заслуживает направление в разработке лекарств, основанное на последовательном «усилении» активных фрагментов (FBDD). При FBDD происходит тестирование сравнительно небольших молекул, чье слабое связывание с мишенью можно тем не менее обнаружить, используя современные биофизические методы. Дальнейшая «оптимизация» фрагмента включает «наращивание» в нужных направлениях новых частей будущего лекарства, что порой оказывается гораздо более простой задачей, чем другие подходы. FBDD — молодое направление в фармакологии, активно развивающееся в последние 15 лет, однако на рынке уже есть два антираковых препарата, созданных этим путем: «Вемурафениб» и «Венетоклакс», а клинические испытания проходят еще как минимум два десятка молекул, появившихся в результате такого собирания из фрагментов.
Новые технологии производства лекарственных средств увеличивают число доступных фармацевтических препаратов и предоставляют врачам более широкие возможности для подбора лекарств, соответствующих потребностям каждого конкретного больного. Однако за это ускоренное развитие приходится платить свою цену. Современный врач (особенно врач-онколог) не может позволить себе годами лечить пациентов одними и теми же «дедовскими» методами, усвоенными в мединституте. Он должен учиться всю свою жизнь, чтобы быть в курсе новейших достижений медицинской науки и иметь возможность помочь своим пациентам.
ФАКТ: в среднем из 5000–10 000 веществ-кандидатов, взятых фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований (опыты на животных) выходят 250. Из них на стадию клинических исследований попадает только пять, и лишь одно в конце концов становится лекарственным препаратом — получает широкое клиническое использование.
Лирическое отступление
Доктор в мобильном телефоне
Электронные гаджеты и приложения сегодня не только помогают нам оставаться на связи со всем миром, но и устраивают нашу личную жизнь, следят за поддержанием баланса съеденных и потраченных калорий, дают рекомендации по поддержанию оптимального уровня физической активности. Не за горами их использование в качестве карманного медицинского консультанта, способного просигнализировать о появлении проблемы задолго до того, как она станет очевидна. (Ранняя диагностика — залог успешного лечения большинства болезней, не только рака.)
В последние годы в магазинах мобильных приложений появились программы, позволяющие диагностировать начало болезни Паркинсона — тяжелого неврологического заболевания, связанного с нарушением выработки нейромедиатора дофамина. Симптомом этого заболевание на поздних стадиях является выраженное дрожание (тремор) рук (первоначальное название болезни Паркинсона — «дрожательный паралич»). Этому этапу предшествует период скрытого развития болезни, когда у пациента накапливаются проблемы с мелкой моторикой, однако первые симптомы, как правило, не замечаются и не осознаются больным. Работа с мобильным телефоном — набор номера, набор текстовых сообщений — подразумевает совершение множества мелких точных движений. Собрав статистику по нормальной двигательной активности пользователя, приложение по диагностике болезни Паркинсона способно «забить тревогу», обнаружив, что движения стали менее точными и более медленными, на этапе, когда эти нарушения еще не осознаются больным.
Ведется разработка подобных приложений для контроля состояния онкологических больных: после операции и успешной химиотерапии им предлагается ежедневно проводить самодиагностику по нескольким простым параметрам — наличие или отсутствие боли, изменение веса, настроение и т. д., чтобы не упустить возможный рецидив болезни. Разумеется, использование таких приложений не способно заменить очную консультацию специалиста и лабораторную диагностику — такая задача перед ними и не ставится. Их цель — улучшить качество контроля состояния пациента в паузах между посещениями врача, что особенно важно при лечении онкологических заболеваний, которое может длиться годами.
Поговаривают о разработке приложений по предварительной диагностике родинок, подозрительных с точки зрения возможного перерождения в меланому. Наверняка к моменту выхода этой книги появится что-то еще. Технологии развиваются так стремительно, что поспеть за ними писателю нет никакой возможности — дай бог хотя бы очевидные тенденции ухватить.
