Генетика на уровне «один организм = один генотип» на бытовом уровне понятна. Даже далекие от науки люди рассуждают о генах цвета глаз или волос, не говоря уже о вечном вопросе молодых родителей: «На кого похож малыш?» Но стоит ввести в систему идею развития, как сразу же возникает много вопросов.
Зигота — самая первая клетка вашего организма, образовавшаяся в результате слияния сперматозоида и яйцеклетки, и тот человек, которым вы стали 20 лет спустя, имеют один и тот же геном, но как мало между ними общего! Клетки кожи одного человека похожи на клетки кожи другого, хотя генотипы у них разные, и совсем не похожи на его собственные нейроны. И наконец, детский вопрос: а что, собственно говоря, делает ген цвета глаз в печени, где никаких глаз нет и в помине?
Классическая генетика ответить на эти вопросы не могла. Но задумываться над ними ученые стали еще до выхода на молекулярные рубежи. В 1940-е годы британский биолог Конрад Уоддингтон предложил для описания формирования многообразия клеточных типов в организме метафору «эпигенетический ландшафт».
Представьте себе шарик на вершине горы. Изначально он может оказаться в любой точке у подножия, но по мере его продвижения вниз по склону число возможных траекторий будет неуклонно сокращаться и в конце концов останется один «высокоспециализированный» путь с единственным возможным исходом. Эта метафора неплохо описывала последовательную специализацию тканей в ходе эмбрионального развития, но ничего не говорила о механизмах, которыми достигается подобный эффект. Объяснить их (и то не до конца) биологи смогли лишь в конце ХХ столетия.
Оказалось, что гены в геноме содержат специальные молекулярные метки, чем-то похожие на хештег — разметку в социальных сетях. Упрощенно говоря, гены с меткой #печень будут активны в печени, а гены #нейрон — в головном мозге. Помните, в главе, посвященной геному, мы говорили о том, что разные его части упакованы с разной плотностью? Так вот, именно эпигенетические метки (привет Уоддингтону!) определяют, будет ли ген в данном типе клеток плотно упакован и спрятан, или он окажется доступен связыванию с белками транскрипционной регуляции и активен. Часть этих эпигенетических меток связана с химическими модификациями ДНК (метилирование остатков цитозина в гене приводит к его «выключению»). Другие изменения затрагивают белки гистоны. Присоединение к гистону остатка уксусной кислоты (ацетилирование) уменьшает его положительный заряд и приводит к ослаблению взаимодействия между белком и ДНК. В результате ген становится более доступным для взаимодействия с транскрипционными факторами — его активность возрастает.
Вот и ответ на «детский вопрос»: что делает ген цвета глаз в клетках печени? А ничего не делает. Он в них неактивен.
В отличие от постоянного генотипа, эпигенотип — величина изменчивая. Он меняется в клетках от типа к типу, обеспечивая их специализацию, и изменяется в ходе развития человеческого тела.
Мутации в геноме раковой клетки нарушают и его систему разметки — эпигеном. Повышенное (гипер) метилирование генов онкосупрессоров и пониженное метилирование онкогенов приводит к изменению их активности в опухоли даже в отсутствие мутаций и меняет многие свойства трансформированной клетки. Рак по целому ряду свойств больше похож на эмбриональные, зародышевые, ткани, чем на зрелые специализированные клетки, из которых он происходит. Как уже было сказано выше, многие опухоли экспрессируют даже эмбриональные белки, которые в норме во взрослом организме для экспрессии «закрыты». Однако «похоже» не значит «то же самое». Размножаясь со скоростью эмбриональной ткани, опухоль лишена главного ее свойства — способности к развитию и последовательному усложнению. Из карциномы не вырастет еще одна рука или третий глаз. С начала и до конца опухоль продолжает оставаться беспорядочным конгломератом клеток. Та гетерогенность и специализация, которая в ней все-таки наблюдается, лишь патологическая тень нормальной дифференциации тканей здорового органа. Злокачественное новообразование претендует на бесконечное самопроизводство, но ценой бессмертия раковой опухоли оказывается отказ от развития.
Вот почему прямое заимствование молекулярных стратегий опухолевых клеток невозможно для человека. Едва ли кого-то заинтересует бесконечное «существование» в форме клеточного бульона, лишенного чувств, сознания, движения. Путь к продлению жизни человеческого тела подразумевает сохранение всей присущей ему сложности, которая отсутствует в опухолевых тканях.
Эпигенетика рака пока совсем молодая наука, но некоторые ее открытия уже выглядят перспективными для использования в клинической практике. Бывает так, что первичная опухоль проходит незамеченной и пациент обращается к врачу уже со вторичными опухолями, образовавшимися от метастазов в разных частях тела. А между тем для подбора эффективного лечения очень важно знать точное тканевое происхождение рака. (Например, для того, чтобы предположить чувствительность к гормональной терапии, и не только.) Обычное цитологическое исследование не всегда может ответить на этот вопрос, потому что в ходе возвращения в «околоэмбриональное» состояние многие раковые клетки утрачивают индивидуальные черты, присущие ткани, из которой они происходят. Однако оказалось, что эпигенетические метки генома более консервативны. Раковое перерождение, разумеется, вносит изменения и в эпигеном, но, к счастью, затрагивает лишь часть генов, а остальные сохраняют метки в тех же местах, что исходная здоровая ткань. Таким образом, сравнив расположение этих меток в геноме опухоли с уже известными «эпигенетическими профилями» здоровых тканей, можно довольно точно предсказать происхождение и место расположения первичной опухоли и подобрать соответствующее лечение.
Изменение эпигенетической разметки связано с патологической активностью соответствующих белков, например ферментов ДНК-метилтрансфераз DNMT, которые метят определенные фрагменты ДНК метильными группами (СН3). Эффективность использования ингибиторов этих белков для сдерживания злокачественного перерождения клеток сейчас проверяется в клинических испытаниях.
ФАКТ: опухоль не способна к развитию и образованию сложных структур. Полноценное бессмертие или долгожитие человеческого тела должно подразумевать регулярное обновление сложных структур (тканей и органов), а не их исчезновение.
Стволовые клетки — путь к вечной молодости и источник рака
Характерные для зрелых клеток 50–70 клеточных делений можно пронаблюдать в лаборатории, и этот эксперимент займет не так уж много времени, но срок человеческой жизни гораздо дольше. Как примирить эти два факта? Ключевое слово в этой загадке «зрелые». Еще в начале ХХ века выдающийся российский, а позднее американский гистолог Александр Александрович Максимов показал, что в организме взрослых людей и животных часть здоровых (нераковых!) клеток сохраняет свойства эмбриональных. Как выяснилось впоследствии, они продолжают синтезировать фермент теломеразу и в случае необходимости наращивают концы своих хромосом. Эти клетки получили название «стволовые». Именно за счет деления стволовых клеток происходит обновление взрослого организма и замещение старых клеток, погибающих от апоптоза, другими — «молодыми». При этом, как правило, одна из дочерних клеток, образовавшихся в результате деления такой клетки-предшественницы, остается стволовой, а вторая встает на путь специализации-дифференциации, так что основная популяция стволовых клеток в ходе обновления организма почти не расходуется.
