Когда с развитием методов молекулярной биологии стало возможно говорить не о «мутациях вообще», а о нарушениях в конкретном гене, биологи немедленно кинулись изучать, какие же именно гены изменены в разных видах рака. Работа эта еще продолжается, но уже очевидно, что ключевыми мутациями, запускающими раковый процесс в подавляющем большинстве опухолей, являются нарушения функции относительно небольшого количества генов. Остальные нарушения и перестройки в геноме обычно бывают лишь следствием этих первичных мутаций.
С точки зрения функций, ключевые для развития опухоли гены отчетливо делятся на две группы — онкогены (прораковые гены) и онкосупрессоры (антираковые гены), хотя в популярной медицинской литературе их часто объединяют одним общим понятием «онкогены» — имея в виду «гены, имеющие какое-то отношение к раку». Однако такое обобщение не очень корректно.
Чтобы понять различия между онкогенами и онкосупрессорами с точки зрения развития раковой опухоли, нужно сказать несколько слов о регуляции активности генов в клетках человеческого организма. Как уже упоминалось, все клетки нашего многоклеточного организма содержат один и тот же геном (плюс-минус некоторое количество накопленных за жизнь соматических мутаций). Однако выглядят и действуют эти клетки совершенно по-разному. Нейрон не похож на клетку печени, а лимфоцит — на мышечную клетку. Эта разница связана с тем, что в разных клетках активны разные наборы генов и, соответственно, синтезируются разные наборы белков. Управление жизнью клетки, а шире — жизнедеятельностью всего многоклеточного организма можно описать через изменение активности (экспрессии) генов, что приводит к увеличению или, наоборот, уменьшению синтеза белков, которые они кодируют.
Онкогены — это гены, чья активность в опухоли усилена по сравнению с нормальной здоровой тканью. Такой результат может достигаться как точечными мутациями, изменяющими активность белка, так и генными мутациями, когда количество копий онкогена в раковой клетке возрастает (амплификация), а вместе с ним возрастает и синтез соответствующего белка. Примером такого онкогена является ген HER2, амплифицированный при некоторых разновидностях рака молочной железы.
Онкосупрессоры — гены и белки, в норме «страхующие» клетку от ракового перерождения. Их функция в опухолевой клетке, напротив, снижена по сравнению с нормой. Самым известным онкосупрессором является ген (и белок) р53, с которым мы еще не раз встретимся на страницах книги. Именно «поломка» генов-онкосупрессоров наиболее часто становится причиной возникновения рака. Мутации гена р53 обнаруживаются в опухолях самых разных органов и отвечают, по-видимому, более чем за половину случаев ракового перерождения, а ведь этот ген — далеко не единственный онкосупрессор, который может сломаться в клетке.
Регуляцию процессов в клетке можно сравнить с регуляцией уличного движения. Онкогены похожи на водителей-лихачей, а онкосупрессоры — на строгих регулировщиков. Чем больше неосторожных водителей и меньше тех, кто следит за порядком на дорогах, тем выше вероятность аварии — ракового перерождения клетки.
Однако, хотя в целом концепция онкогенов и онкосупрессоров сомнений не вызывает, к частностям по-прежнему остается много вопросов. Белок р53 — один из немногих «универсальных» онкосупрессоров — является скорее исключением, чем правилом. В большинстве случаев можно видеть, что онкологическому перерождению в разных органах сопутствуют мутации в разных онкогенах и онкосупрессорах. Почему мутация в гене APC преобладает в опухолях прямой кишки и желудка, нарушение в гене RB1 вызывает редкую опухоль глаза — ретинобластому, а слияние генов EWS и FLI1 приводит к агрессивной саркоме Юинга, поражающей трубчатые кости? Исчерпывающие ответы на эти вопросы ученым еще только предстоит найти.
С мутации в одном или нескольких онкогенах или онкосупрессорах, как правило, начинается злокачественное перерождение ткани, которое называют «предраковым состоянием», но после этого первичного толчка должно смениться еще по меньшей мере несколько клеточных поколений, прежде чем здоровая ткань окончательно трансформируется в раковую. В ходе эволюции раковая опухоль накапливает все новые и новые мутации. Часть из них постепенно усугубляет злокачественные свойства клеток, другие же идут с ними «за компанию», как следствие общей геномной нестабильности. Мутации первого типа называют «драйверными» — именно они двигают перерождение здоровой ткани в раковую. Мутации второго типа зовут «пассажирскими» — они не имеют большого значения для жизнедеятельности опухолевой клетки, но их количество позволяет ученым оценить, как далеко продвинулось развитие опухоли.
Некоторые мутации в онкогенах и онкосупрессорах могут передаваться по наследству, именно они определяют семейную предрасположенность к определенным видам рака. Наиболее хорошо изученным заболеванием такого рода является одна из форм рака груди, зависимая от мутации в генах-онкосупрессорах BRCA1 и BRCA2 (подробнее о них будет рассказано дальше).
Как бы пугающе ни выглядела перспектива оказаться носителем «ракового гена», следует помнить, что доля таких заболеваний в общей онкологической статистике невелика (около 5–10 %). Подавляющее большинство случаев клеточного перерождения связано все-таки не с унаследованными, а с приобретенными в течение жизни мутациями. Но если в вашей семье в предыдущих поколениях было несколько похожих случаев рака, причем в относительно молодом (моложе 60–70 лет) возрасте, то, возможно, вам имеет смысл проконсультироваться со специалистом в области медицинской генетики и проверить генетическую предрасположенность к болезни. Такие тесты сейчас проводятся в клинических лабораториях большинства крупных городов. Среди распространенных онкологических заболеваний под влиянием наследственного фактора чаще других находятся рак груди, рак яичников, рак толстого кишечника и рак желудка.
Желая подчеркнуть непредсказуемость возникновения и исхода онкологических заболеваний, их порою сравнивают с «русской рулеткой». В этом сравнении действительно есть какая-то мрачноватая точность. Появление мутаций в том или ином месте человеческого генома — это непредсказуемый, случайный процесс. Заядлые курильщики, случается, доживают до глубокой старости, а люди, ни в чем не согрешившие перед принципами ЗОЖ, оказываются пациентами онколога. Однако, вместо того чтобы предаваться бесполезному отчаянию, стоит осознать, что даже в «русскую рулетку» можно играть по-разному. Шансы уцелеть сильно зависят от того, сколько патронов находится в барабане револьвера. Один? Два? А может быть, целых пять?..
Хорошая новость заключается в том, что количество «пуль» в раковом револьвере во многом зависит от нас самих. Ограничив контакты с канцерогенными факторами и разумно оздоравливая организм, человек способен свести вероятность развития онкологических заболеваний к минимуму. Но полностью от «молекулярного невезения», к сожалению, не застрахован никто.
ФАКТ: лишь небольшая часть мутаций, случающихся в клетке, ведет к раку. Неважно, какой фактор (физический, химический, биологический) послужил причиной нарушения в геноме, для возникновения рака имеет значение только одно: были ли при этом затронуты гены, определяющие развитие опухоли, — онкогены и онкосупрессоры.
