Надежду на фармакологическую коррекцию «липидного квартета» в настоящее время связывают с селективной стимуляцией FXR, которая сможет привести к коррекции триглицеридемии без подавления синтеза первичных желчных кислот. Помимо включения указанных выше механизмов утилизации триглицеридов, селективная стимуляция FXR также приводит к активации липолиза и межуточного жирового обмена посредством стимуляции тиреоидных гормонов. Селективные стимуляторы FXR активно разрабатываются, и некоторые из них (AGN-34, guggulsterone) уже находятся в 3 фазе клинических исследований. Многообещающие перспективы по коррекции «липидного квартета» открывает и появление нового класса препаратов — конъюгатов жирных и желчных кислот (fatty acid bile acid conjugate — FAB AC). Одним из первых FABAC, предложенным для увеличения солюбилизации холестерина в желчи и растворения желчных желчных камней, стал арамхол (aramchol). В эксперименте на инбредных мышах, получающих обогащенную жирами литогеную диету, назначение aramchol в дозе 25 мг/кг/сут (примерно соответствует средним терапевтическим дозам УДК 14 мг/кг/ сут) в течение двух месяцев привело к растворению желчных камней у всех экспериментальных животных. Терапия не приводила к изменению липидного спектра желчи, а увеличение солюбилизации холестерина желчи происходило за счет увеличения содержания в желчи желчных кислот. Растворение желчных камней при назначении aramchol происходило быстрее, чем на фоне терапии УДК, и не обладало токсичностью. В эксперименте у животных, получающих литогенную диету, aramchol также оказался эффективен в отношении предотвращения НАЖБП. В эксперименте было установлено, что на фоне атерогеной диеты aramchol обладает плейотропным действием на обмен липидов и холестерина и вызывает:
✓ увеличение вывода холестерина из фибробластов путем стимуляции транспортеров системы АСВ, но не anoAl;
✓ увеличение активности СУР7А1 и стимуляцию синтеза желчных кислот;
✓ снижение активности ГМК-КоА-редуктазы и уменьшение синтеза холестерина.
Механизмы влияния FABAC на печеночный метаболизм триглицеридов и холестерина требуют дальнейшего изучения, однако важно, что aramchol, который содержит искусственную, не абсорбируемую желчную кислоту, не подавляет FXRa и синтез желчных кислот из холестерина, а стимулирует его. Таким образом, в отличие от секвестрантов, FABAC не приводят к увеличению содержания в печени триглицеридов, а также имеют ресурс по уменьшению реабсорбции из кишечника холестерина, связанного с желчными кислотами. Вероятно, близким механизмом действия обладают и природные негомологичные для человека вторичные и третичные желчные кислоты (из медвежьей, барсучьей, бычьей желчи), исторически применяемые для растворения желчных камней народной медициной. Например, в сравнении с человеческой бычья желчь, как и желчь всех травоядных, содержит больше вторичных и третичных желчных кислот, в частности: стерохолевую и дегидрохолевую кислоты. Эти желчные кислоты не обладают токсичностью, поскольку при приеме внутрь практически не реабсорбирутся сами и уменьшают реабсорбцию связанного с ними холестерина. Как и FABAC, препараты, содержащие бычью желчь, также активизируют синтез желчных кислот из холестерина, то есть одновременно стимулируют важнейшие из путей выведения избыточного холестерина, притом что не приводят к накоплению в печени триглицеридов и ЛПОНП. В отечественной фармакопее лиофилизированная бычья желчь входит в состав препаратов лиобил и аллохол, а в комбинации с ферментами поджелудочной железы — в препарат фестал. Фестал — единственный современный препарат панкреатина, стандартизованный по количеству липазы (6000 ME) и содержащий лиофилизированную бычью, а не свиную желчь, которая оказывает антихолестериновое и холеретическое действие при атеросклерозе и ЖКБ. Фестал усиливает секреторную функцию гепатоцитов и холангиоцитов, увеличивает количество печеночной желчи в постпрандиальный период и, таким образом, корректирует билиарную недостаточность и диспепсию, ассоциированную с нарушением гидролиза липидов. Поскольку желчные кислоты обладают физиологическим расслабляющим влиянием на сфинктер Одди, при лечении фесталом холеретическое действие сочетается со спазмолитическим, а следовательно, его могут принимать пациенты с дисфункцией желчевыводящих путей.
При выборе режима гиполипидемической терапии у пациентов с MC и НАЖБП необходимо помнить, что в условиях инсулинорезистентности/гипергликемии существует прямая зависимость между синтезом условно неатерогенных ТГ, ЛПОНП и высоко атерогенных ЛППП и ЛПНП, а следовательно, эффективность гиполипидемической терапии будет напрямую зависеть от контроля гипергликемии, а также от включения всех механизмов активизации метаболизма ТГ: увеличения титров ЛПВП, окисления ТГ и СЖК в тканях, активации энтерогепатической циркуляции желчных кислот, снижения реабсорбции ТГ и холестерина из тонкой кишки.
Глава 6
Патогенез НАЖБП
В общем смысле жировая инфильтрация печени развивается на фоне включения одного или нескольких механизмов, действие которых результирует в увеличении содержания ТГ в паренхиме (рис. 24).
Среди этих механизмов выделяют:
✓ повышенное поступление ТГ или жирных кислот из пищи или жировой ткани (наряду с инсулинорезистентностью может быть обусловлено терапией глюкокортикоидами, экстремальным голоданием);
✓ усиление синтеза СЖК в печени (при избытке углеводов в рационе, синдроме мальабсорбции любой этиологии, еюноилеоанастомозе);
✓ нарушение выведения ТГ из печени вследствие уменьшения синтеза апопротеинов, необходимых для образования ЛПОНП (при белковой недостаточности, голодании, синдроме мальабсорбции, подавлении синтеза белка под действием четыреххлористого углерода, фосфора, больших доз тетрациклина);
Рис. 24. Обмен триглицеридов в гепатоците при НАЖБП [21]
✓ подавление окисления СЖК (холестаз, генетические нарушения глюкуронизации);
✓ нарушение образования и/или транспорта апопротеинов и липопротеидов вследствие дефектов задействованных ферментов или транспортеров (интоксикации, беременность, наследственные болезни).
Очевидно, что несколько механизмов накопления ТГ в печени могут действовать одновременно. Наибольшее значение имеет сочетание алиментарного поступления ТГ (переедание, злоупотребление алкоголем) с увеличением синтеза ТГ (инсулинорезистентность, гипергликемия).
В большинстве случаев НАЖБП протекает в форме стеатоза печени. При гистологическом исследовании при стеатозе печени жировая инфильтрация носит внеклеточный характер и отсутствует типичная для стеатогепатита баллонная дегенерация гепатоцитов. Для НАСТ, помимо баллонной дегенерации, типично развитие различных внеклеточных признаков воспаления: лейкоцитарной инфильтрации (чаще в III зоне, реже — перипортальной) и очагового фиброза. Согласно классификации, предложенной Российской гастроэнтерологической ассоциацией, в НАЖБП выделяют 4 стадии: стеатоз печени, НАСГ, НАСГ с фиброзом и фиброз печени [6].
