Вследствие отсутствия доказательств эффективности, не рекомендуется пациентам с НАЖБП и НАСГ целенаправленно назначать препараты УДХК (рис. 39). Что, конечно, не исключает применения препаратов УДКХ по прямым медицинским показаниям: для лечения рентген-негативных желчных камней, при рефлюкс-гастрите, при внутрипеченочном холестазе, в том числе — при хронических холестатических заболеваниях печени. Важно так же помнить, что УДКХ является холеретиком. Терапия УДКХ противопоказана при хроническом панкреатите, ЖКБ, циррозе печени.
Рис. 39. При НАЖБП УДКХ не показана
Одновременно, среди перспективных препаратов для специфической терапии НАСГ можно выделить препараты других желчных кислот — обетихолевую желчную кислоту (ОЖК) и фармакологически модифицированную холевую желчную кислоту, связанную с арахидоновой ПНЖК (арамхол) (рис. 40).
Оба препарата направлены на активацию энтерогепатической циркуляции эндогенных желчных кислот и уменьшение, таким образом, накопления ТГ в печени. ОЖК: полусинтетическая 6α-этил-хенодезоксихолевая желчная кислота — это сильный (в 100 раз сильнее эндогенной вторичной хенодезоксихолевой кислоты) специфический агонист FXR и слабый активатор рецепторов TGR5 и секреции глюкагоноподобного пептида-1 клетками тонкой кишки. Закончена 3 фаза рандомизированного плацебо-контролируемого исследования FLINT с применением ОЖК при НАСГ, в котором за 1,5 года лечения удалось достичь уменьшения стеатоза, дистрофии и воспаления в печени (рис. 41).
Рис. 40. Перспективные методы таргетной терапии НАЖБП/НАСГ
(модифицировано по Mazzella N. et al., 2014) [87]
К сожалению терапия ОЖК также не оказалась безопасной: на фоне лечения у больных дозозависимо развивался внутрипеченочный холестаз (увеличение титров ЩФЭ, а также происходили нежелательные сдвиги липидной формулы — увеличение титров ЛПНП и уменьшение титров ЛПВП. Кроме того, результаты лечения оказались нестойкими — через 1 год после прекращения терапии все эффекты нивелировались.
Рис. 41. Основные результаты исследования FLINT
Арамхол (ARAMCHOL®) — синтетическая молекула, содержащая конъюгированную желчную кислоту (близкую к холевой) и арахидоновую жирную кислоту. В эксперименте арамхол уменьшал жировую инфильтрацию печени 2 путями: посредством снижения активности ключевого фермента метаболизма жирных кислот — SCD1 и путем активации АВСА1-зависимой экскреции холестерина из печени в желчь.
По данным рандомизированного клинического исследования ARREST (исследование 3 фазы), терапия арамхолом дозозависимо приводит к значимому уменьшению жировой инфильтрации печени (рис. 42).
Особое место в терапии НАЖБП занимают препараты ω3,6-ПНЖК. По данным метаанализа, длительная терапия ω3,6-ПНЖК (как и направленное обогащение рациона питания незаменимыми ПНЖК) приводит к улучшению гистологической структуры и уменьшению стеатоза печени (рис. 43, 44).
Рис. 42. Основные результаты исследования ARREST
Рис. 43. Постоянное употребление т-3 (>0,83 г/сут. при НАЖБП уменьшает жировую инфильтрацию печени
Рис. 44. Плейотропные эффекты терапии ПНЖК при НАЖБП и MC
Базируясь на имеющихся данных по позитивному влиянию ω3,6-ПНЖК на струтуру печени и способности активировать метаболизм ТГ, уменьшать инсулинорезистентность и уровень хронического воспаления, консенсус практических рекомендаций по лечению НАЖБП рекомендует назначение ω-3 ПНЖК как фармакологическую стратегию первого выбора для пациентов с высокими титрами ТГ в плазме, в том числе — одновременно с назначением статинов (табл. 7), что также поддерживается консенсусом практических рекомендаций по лечению дислипидемии Европейского общества кардиологов и Европейского общества по лечению атеросклероза (уровень доказательности В1) [47, 51].
Таблица 7
Практические рекомендации по лечению дислипидемии с гипертриглицеридемией (EAS/ESC, 2016) (модифицировано из Atherosclerosis, 2016,253:281–344)
Среди источников ПНЖК в нашей стране хорошо известны препараты и БАДы, содержащие комбинацию добываемых из рыбы эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот, и препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале форте Н, эсслидин, эссливер и другие). Эссенциале форте Н явлется референтным препаратом по составу и содержанию ЭФЛ. В одной капсуле эссенциале форте Н содержится 76%
ЭФЛ: 50 % — дилинолеоил-фосфатидилхолина и до 11 % ω-3 линоленоил-фосфатидилхолина, которые обладают 90 % биодоступностью и служат источником биоидентичных эссенциальных ω3,6-ПНЖК растительного происхождения, получаемых из соевых бобов [80]. К настоящему времени накоплена солидная доказательная база данных РКИ, в которых показана эффективность терапии ЭФЛ в отношении нормализации высокоатерогенной дислипидемии, улучшению лабораторной и ультразвуковой картины печени, уменьшению инсулинорезистентности, минимизации системного и тканевого воспаления и уменьшения активности фиброгенеза в печени, в том числе — при сочетанной алкогольно-метаболической этиологии жировой инфильтрации [80–86]. Показано, что терапия ЭФЛ является структурно- и функционально-модифицирующей для клеточных мембран гепатоцитов и других клеток, востанавливает их работоспособность и вытесняет из них свободный холестерин. При НАЖБП терапия ЭФЛ оказывает мощную антиоксидантную поддержку гепатоцитам и позволяет печени противостоять липотоксиности и сопутствующему стрессу эндоплазматического ретикулума и митохондрий, вызванных избытком ТГ [87, 88].
