Сторонники Милославских тоже не дремали. Они подняли московских стрельцов, те 15 (25 мая) 1682 года явились к Кремлю с криками, что Нарышкины задушили царевича Ивана. Наталья Кирилловна, пытаясь успокоить их, вышла на Красное крыльцо вместе с патриархом, боярами, царем Петром и царевичем Иоанном. Однако это не усмирило восставших. Были убиты Артамон Матвеев и Михаил Долгоруков, два брата царицы и другие ее сторонники. Царица смогла спрятать царевичей в задних комнатах дворца, вероятнее всего, это стало одним из самых страшных воспоминаний юного Петра, в тот день он научился не доверять московским боярам и стал стремиться избегать их. Позже он жестоко отомстит стрельцам и своей сестре.
А пока стрельцы настаивали на том, чтобы оба царевича были провозглашены царями, а Софья — регентшей при них. «Нельзя ее обвинять в создании стрелецкого мятежа, но трудно было бы ждать от нее, чтобы она этим мятежом в своих видах не воспользовалась», — замечает биограф Софьи.
В конце концов, после множества убийств и бесчинств, которые совершали стрельцы, «добиваясь справедливости», нашли компромисс, который хотя бы на словах примирил обе враждующие партии. Царями провозгласили сыновей покойного государя от обоих браков — Ивана («старший» царь) и Петра («младший»).
Как регентша при малолетних братьях, Софья, «по многом отрицании, согласно прошению братии своей, великих государей, склоняясь к благословению святейшего патриарха и всего священного собора, призирая милостивно на челобитие бояр, думных людей и всего всенародного множества людей всяких чинов Московского государства, изволила восприять правление…». Царевна должна сидеть с боярами в палате, выслушивать доклады думных людей о государственных делах, и ее имя будет стоять во всех указах рядом с именами царей.
Равновесие, однако, оказалось неустойчивым: Наталья Кирилловна понимала, как выгодна была бы сторонникам Софьи смерть малолетних соправителей, и берегла их пуще собственного глаза. Неслучайно политические противники прозвали царицу «медведицей».
Регентша немедленно сформировала свой «кабинет министров», раздавая государственные посты своим приближенным: боярам князьям В. В. Голицыну, И. М. Милославскому, И. Б. Троекурову, В. С. Волынскому, И. Ф. Бутурлину, Н. И. Одоевскому, Ф. С. Урусову, окольничим И. П. Головнину, И. Ф. Волынскому, М. С. Пушкину, стольникам князю А. И. Хованскому, князьям М. и В. Жировым-Засекиным, думным дворянам В. А. Змееву, Б. Ф. Полибину, А. И. Ржевскому, И. П. Кондыреву, думным дьякам В. Семенову, Е. Украинцеву. Она опиралась в основном не на родовитых бояр, а на «служилых людей», дворян.
Осенью 1682 года, перед самой коронацией царевичей, в Москве вспыхнул новый бунт — на этот раз недовольство высказывали старообрядцы. Им удалось снова возмутить стрельцов. Царскую семью и двор уведомили, что если кто-то из них заступится за церковные власти, то всем, начиная с юных царей, «от народа не быть живым». Софья усмирила бунт раскольников, действуя то хитростью, то силой. Она смело назначила «прение о вере» в Грановитой палате и там, втянув расколоучителей в яростный спор, продемонстрировала выборным стрельцам, что их новые лидеры — просто смутьяны и скандалисты. Прения затянулись до вечера, а ночью расколоучители, у которых почти не осталось сторонников, были схвачены и вскоре казнены.
Но Софья оказалась не только ловким политиком, умело соблюдающим баланс между различными партиями, но и талантливым экономистом. При ней в России утвердили единые стандарты мер и весов (1686 г.) и государственный тариф на ямские перевозки (1688 г.). Софья и ее сподвижники, Василий Голицын и Федор Шакловитый, совершенствовали систему законов по защите имущества подданных. Возглавляемый Голицыным Посольский приказ заключил выгодные договоры с Данией и Швецией, укрепил связи России с Францией, Англией, Голландией, Испанией, Священной Римской империей германской нации, папским престолом, мелкими государствами Германии и Италии. Русские войска вели битвы с турками в Крыму и на Азове.
Голицын сопровождал войска, а Софья писала своему любимцу трогательные письма: «Свет мой братец Васенка, здравствуй батюшка мой на многие лета и паки здравствуй, Божиею и Пресветыя Богородицы и твоим разумом и счастием победив агаряны, подай тебе Господи и впредь враги побеждати, а мне, свет мой, веры не имеется што ты к нам возвратитца, тогда веры пойму, как увижю во объятиях своих тебя, света моего. А что, свет мой, пишешь, чтобы я помолилась, будто я верна грешная перед Богом и недостойна, однако же дерзаю, надеяся на его благоутробие, агце и грешная. Ей всегда того прошю, штобы света моего в радости видеть. Посем здравствуй, свет мой, о Христе на веки неигцетные. Аминь».
«Батюшка мой платить за такие твои труды неисчетные радость моя, свет очей моих, мне веры не иметца, сердце мое, что тебя, свет мой, видеть. Велик бы мне день той был, когда ты, душа моя, ко мне будешь; если бы мне возможно было, я бы единым днем тебя поставила перед собою. Письма твои, врученны Богу, к нам все дошли в целости из под Перекопу… Я брела пеша из Воздвиженскова, толко подхожу к монастырю Сергия Чудотворца, к самым святым воротам, а от вас отписки о боях: я не помню, как взошла, чла идучи, не ведаю, чем его света благодарить за такую милость его и матерь его, Пресвятую Богородицу, и преподобного Сергия, чудотворца милостиваго…»
Первый поход оказался неудачным, войскам пришлось вернуться с полдороги. Во второй раз они перешли «дикую степь» и дошли до Перекопа. Заключили с ханом мир и вернулись в Москву, где их встретили, как победителей. Историки спорят о значении этих походов. Они считают, что торжественная встреча, устроенная царевной, не могли скрыть откровенного провала Голицына, другие же полагают, что Софья и в мыслях не держала захватить Крым, понимая, что в данных условиях он будет скорее обузой, чем приобретением, что ее целью с самого начала было припугнуть хана и заставить его подписать договор о мире.
Зато Голицын позаботился о благоустройстве столицы. Князь Ф. А. Куракин, краевед и историк XIX века, писал: «В деревянной Москве, считавшей в себе тогда до полумиллиона жителей, в министерство Голицына построено было более трех тысяч каменных домов… Он окружил себя сотрудниками, вполне ему преданными, все незнатными, но дельными, с которыми и достиг правительственных успехов».
Правительница также вызвала из Гамбурга иноземца Захарию Павлова, желая развить в своем отечестве производство бархата, атласа и шелковых тканей. Она пригласила также изготовителей сукон и другого текстиля.
Софья по мере возможности способствовала смягчению дикой «азиатской» жестокости, царившей в русском законодательстве. В 1683 году правительство Софьи заменило смертную казнь за произнесение «непристойных и затейных» слов битьем кнутом и ссылкою, а в 1689 году была отменена казнь «окапываньем», то есть закапыванием в землю живьем, которая до этого применялась к женщинам, убившим своих мужей. «Однако же, — отмечает биограф Софьи, — так как немедленно после этого распоряжения правительству царевны Софии пришел конец, страшная казнь эта ее преемником была удержана». И действительно, английский посол в России Чарльз Витворт описал казнь через закапывание, свидетелем которой он стал уже в 1706 году.