Теперь нам многое известно о генах из генетического набора инструментов. В основном, все гены этой группы управляют развитием организма, включая и выключая другие гены в процессе развития (рис. 3.7). Значительную часть этой группы составляют гены транскрипционных факторов — связывающихся с ДНК белков, которые напрямую включают и выключают транскрипцию генов, подобно мастер-генам, о которых я говорил выше. Другая часть генов из набора инструментов задействована в так называемых сигнальных путях. Клетки общаются друг с другом путем передачи сигналов в форме белков, которые выводятся из клетки и направляются от места синтеза к месту своего назначения. Затем эти белки связываются с рецепторами других клеток, где запускают каскад реакций, в числе которых изменение формы клетки, миграция, начало или прекращение деления клетки, а также активация или репрессия генов. Передача сигналов между группами клеток в значительной степени обеспечивает локальную разметку развивающихся структур. У дрозофилы сигнальных путей немного (всего около десяти), но в каждом из них задействовано множество компонентов — сигнальных белков, рецепторов и молекул-посредников. Все эти компоненты обеспечивают прохождение сигнала через все компартменты клетки — от мембраны через цитоплазму и в ядро. Мутация любого из этих компонентов может нарушить передачу сигнала и остановить процесс развития.
Биологи ухватились за идею о том, что гены, которые использует плодовая мушка, используются и другими животными. Поэтому всякий раз, обнаружив новый ген из набора генов развития дрозофилы, ученые начинали поиск его двойника у позвоночных. Это привело ко многим важным открытиям. Рассказом об одном из них я завершу эту главу.
От "ежей" к полидактилии, циклопам и раку
Нюсляйн-Фольхард и Вишаус коллекционировали мутантных личинок дрозофил с явными дефектами тела и давали генам, которые повлияли на их внешний вид, соответствующие названия. Это внесло в генетику дрозофилы особый колорит. Многие названия были немецкими, поскольку исследования проводились в Тюбингене. Поэтому в наборе генов развития есть гены с немецкими именами knirps (малыш), Kruppel (калека), spitz (острие), но и с английскими тоже — shavenbaby (бритое дитя), buttonhead (сферическая голова), faint little ball (бледный маленький шарик) и многие другие. Одним из любимцев генетиков был ген hedgehog (еж), названный так потому, что мутантная личинка была покрыта тонкими волосками и напоминала ежа (рис. 3.8). Молекула Hedgehog играет в организме дрозофилы очень важную роль, но ее известность возросла еще больше, когда несколько исследовательских групп обнаружили ген hedgehog у позвоночных.
Рис. 3.8. Кутикула нормальной личинки дрозофилы и мутанта hedgehog Тонкие волоски (дентикулы) мутантной личинки спутаны и находятся в беспорядке, так что напоминают иголки ежа (В), тогда как кутикула нормальной личинки характеризуется ровными поясками дентикул, соответствующими сегментам личинки, которые отстоят друг от друга на одинаковое расстояние (А). Фотографию предоставил Бенедикт Сэнсон, Кембриджский университет.
У позвоночных найдено три гена hedgehog, которые в поддержание установившейся в генетике дрозофил традиции получили названия Sonic hedgehog (в честь персонажа видеоигры), Desert hedgehog и Indian hedgehog (в честь настоящих животных). Первое потрясение ждало генетиков, когда Клифф Табин и его коллеги из Гарвардского университета стали изучать экспрессию гена Sonic hedgehog в развивающейся конечности цыпленка и обнаружили, что он включается только на заднем конце почки конечности. Эта область по локализации практически совпадала с зоной поляризующей активности Сондерса, описанной им несколько десятков лет назад, в ходе экспериментов с трансплантацией. Чтобы проверить возможное действие Sonic hedgehog в ЗПА исследователи разными путями вызывали экспрессию этого гена в других участках почки конечности. И в результате они получили тот же самый набор случаев полидактилии, что и Сондерс: последовательность дополнительных пальцев всегда имела обратную полярность по отношению к нормальной. Зона экспрессии Sonic hedgehog была не просто частью ЗПА; активность ЗПА полностью зависела от экспрессии Sonic hedgehog. Более того, ген Sonic hedgehog фигурирует не только в истории с цыпленком.
Помните описание людей с полидактилией? Теперь известно, что определенный тип полидактилии вызван мутацией, нарушающей экспрессию Sonic hedgehog в ходе эмбрионального развития конечностей человека. Это не просто красивая иллюстрация гомологичности конечностей позвоночных, но и потрясающий пример того, как открытия, сделанные при изучении дрозофилы, помогают развитию медицинской генетики.
Но это еще не все.
Помните овцу-циклопа (по-моему, эту картину забыть нельзя) и историю про тератоген циклопамин? Теперь мы понимаем, что циклопамин является ингибитором сигнального пути с участием Sonic hedgehog у млекопитающих. Он блокирует часть рецептора, так что клетки, которые должны отреагировать на сигнал белка Sonic hedgehog, не могут этого сделать. Еще один регион эмбриона позвоночных, в развитии которого данный сигнальный путь играет важную роль, — вентральная средняя линия. Сигналы от клеток вентральной средней линии играют критическую роль в подразделении вышележащих тканей на левое и правое глазные поля и левое и правое полушария головного мозга. Если беременная овца в определенный момент подвергается воздействию циклопамина, нормальное течение процесса развития останавливается и рождается циклоп. Человеческие эмбрионы не подвергаются действию циклопамина, но, возможно, аналогичное действие оказывает этиловый спирт. Алкогольный синдром плода является проявлением отравления алкоголем на критическом сроке беременности, приводящим к голопроэнцефалии. Мутации, нарушающие активность гена Sonic hedgehog или других компонентов этого сигнального пути, тоже могут приводить к циклопии.
Врожденные дефекты — это один пример последствий поломки генов из набора генов развития. Другой пример — рак. Опухоли возникают тогда, когда клетки выходят из-под контроля внутренних и внешних ограничителей, а это может быть вызвано нарушением ответа на клеточный сигнал. Подходящий пример — базальноклеточная карцинома, наиболее распространенный тип рака кожи, особенно на лице и на шее у людей, долгое время находившихся на солнце. Во многих случаях клетки этой опухоли имеют мутацию рецептора Sonic hedgehog. Эта мутация приводит к слишком высокой активности данного сигнального пути. Поэтому один из химиотерапевтических подходов к лечению этого типа рака может заключаться в использовании ингибиторов сигнального пути, включая (догадались?) циклопамин. Вот такое научное путешествие от мертворожденных ягнят к растительным токсинам и противоопухолевой терапии человека. Некоторые виды опухолей головного мозга и поджелудочной железы теперь тоже пытаются лечить с помощью веществ, влияющих на сигнальный путь с участием гена hedgehog, поскольку такие опухоли связаны с мутациями этого пути.
Я очень сомневаюсь, что когда в конце 1970-х гг. Нюсляйн-Фольхард и Вишаус начинали изучать мутантов дрозофилы, они думали о том, что их результаты помогут понять суть полидактилии, циклопии или рака. Однако значение открытия генетического набора инструментов у дрозофилы оказалось намного шире, чем кто-либо мог предполагать. И сегодня, когда мы глубже понимаем наше генетическое родство, биологи и медики привычно используют дрозофил и других "низших" животных для изучения человеческих заболеваний.
