Это замечание кажется особенно верным в свете эффекта ноцебо, при котором преднамеренно вызванные опасения усиливают боль. Бенедетти — один из немногих, кто способен изучать сей феномен без страха и упрека: если плацебо ставит перед медиками моральную проблему, то ноцебо ее усугубляет.
Слово nocebo имеет прямо противоположное значение: «напорчу, поврежу». В таких экспериментах безвредное лекарство выдается пациенту со словами: «От него ваше самочувствие сильно ухудшится». Однако оно может оказаться ценнейшим инструментом науки, и Бенедетти уже применяет свой опыт для коррекции недостатков лицензированных анальгетиков. Но какая же комиссия по этике утвердит проект, предусматривающий обман пациентов с целью причинить им лишние страдания? Об этом даже подумать страшно. Оттого Бенедетти вынужден полагаться на добровольцев, согласных помучиться ради денег.
Проект начался в 1997 году, когда он с коллегами проверял предположение, что тревожные состояния усиливают соматическую боль. Туринские ученые вводили послеоперационным больным проглумид, блокирующий действие холецистокинина (ССК) — вещества-медиатора, химически связанного с нервозностью. Когда пациентам вслед за тем давали таблетку-пустышку, сообщая, что от нее самочувствие ухудшится, эффект ноцебо не проявлялся, поскольку ССК уже был подавлен.
Результат неплохой, разве что некорректный с научной точки зрения. Не было у Бенедетти контрольной группы испытуемых, которые не получали бы блокатор ССК и потому могли реально почувствовать дополнительный дискомфорт. К несчастью (едва ли для пациентов, но для доктора уж точно), как раз на это он добро не получил.
Чтобы добиться разрешения и набрать волонтеров для дальнейших экспериментов, понадобилось почти десять лет. В конце 2006 года команда Бенедетти опубликовала работу, показавшую, что эмоции, а точнее, вызывающие их нейромедиаторы способны превратить обычное беспокойство в настоящие физические муки. Добровольцы подвергались пытке артериальным жгутом, неведомым уколом и предупреждением, что сейчас от него заболит еще сильней; исследователи брали анализы крови и опрашивали жертв, как те оценивают свои ощущения. Анализы дали искомый результат: доказано, что проглумид не позволяет химическим сигналам тревоги трансформироваться в болевые ощущения. Он сейчас единственный блокатор ССК, разрешенный для применения на людях, но недостаточно эффективен. Когда нашим ученым наконец удастся получить нечто получше, новый препарат можно будет включать в состав анальгетиков для облегчения сразу физических и душевных мук. Хоть идея ноцебо внушает известные опасения — его легко вообразить, скажем, безотказным орудием допросов в застенке у какого-нибудь диктатора, — но и пользы может принести немало.
С медицинской точки зрения плацебо — палка о двух концах. Несмотря на результаты Хроубьяртссона — Гётцше, оно представляется безусловно полезным, а вместе с тем ставит под вопрос множество считавшихся доказанными научных фактов. Мы не можем определить, что именно вытворяет «усладительное» средство в теле пациента, поскольку биохимический статус последнего начинает неудержимо меняться уже при одном виде шприца в руках медсестры. По словам Бенедетти, это как принцип неопределенности в физике: всякий раз, измеряя какой-либо объект, мы неизбежно воздействуем на его параметры, стало быть, никогда не сможем убедиться в точности своих измерений. Однако не исключено, что в конечном итоге придется пересматривать всю сложившуюся систему клинических исследований лекарственных средств.
Постепенный рост научных знаний о плацебо означает потенциальную необходимость ревизии во всем корпусе нашей фармацевтики. Многие ее плоды, ранее считавшиеся добротными, окажутся ошибкой или, во всяком случае, потребуют переоценки. На создание методологии клинических исследований в ее современном виде ушли десятилетия и большие, чем когда бы то ни было, денежные инвестиции; обрушить такую конструкцию — задача не для малодушных. И хотя, как надеются Коллока и Бенедетти, революция в наших представлениях о плацебо «приведет к фундаментальным открытиям в биологии человека», пока из всех перспектив радикальной перестройки несомненно лишь то, что биохимическая аномалия может предвещать смену научной парадигмы по правилу Куна. А такая смена в любом случае обходится недешево.
Со времен Бенджамина Франклина медикаментозные тесты шагнули далеко вперед. Их вершина на сей день — рандомизированное слепое исследование, когда большую когорту испытуемых разделяют, как правило, надвое, и одна половина получает исследуемый препарат, другая — внешне неотличимое, но совершенно нейтральное плацебо. Принцип рандомизации заключается в максимально случайном распределении пациентов по группам ради достоверности наблюдений над теми эффектами исследуемого препарата, которых не сможет дать плацебо. То есть системные признаки — распределение по полу и возрасту, перенесенные заболевания, природная предрасположенность или иммунитет к той или иной болезни — должны как можно полнее совпасть в обеих группах, чтобы клинический исход зависел только от медикамента.
Важен здесь и фактор «слепоты». Разумеется, ни один испытуемый не должен знать, получает ли он настоящее лекарство или плацебо. Но одного этого недостаточно: если исполнитель посвящен во все детали, его случайная обмолвка или невольный жест может дать подсказку пациенту. Потому слепой метод и дублируется: врачам с медсестрами тоже не сообщают, чем они будут пользовать больных.
Двойной слепой метод с контрольным плацебо считается самым надежным способом определять эффективность новых препаратов. Но и его можно усовершенствовать: например, «завязать третий глаз», включив в сценарий дополнительную контрольную группу, не получающую вообще никаких медикаментов. Пациенты на лекарствах обоих типов при малейшем обострении нередко начинают добиваться немедленного внимания со стороны врача; что бы тот ни предпринял в ответ, клиническая картина действия плацебо окажется смазана. Наличие третьей (а точнее, нулевой) группы поможет избежать такого «общего усреднения» симптомов. Или скажем, проблема органической симптоматики. К примеру, мигрень накатывает приступами; если пациент примет плацебо незадолго до естественного спада боли, это исказит и реакцию, и сообщение о ней. Наблюдения над нелеченой группой позволят учесть этот эффект должным образом.
Однако бывают случайности, от которых не помогает, кажется, никакая предосторожность. Один лишь намек пациентам на возможность получения плацебо меняет результат. Разговоры о силе препарата также вносят искажения. Равно и собственные догадки пациентов насчет того, что же такое им назначили на самом деле. Известны результаты двух экспериментов — с болезнью Паркинсона и в иглотерапии, в которых «опознанное предписание» оказалось эффективнее, чем лечение по умолчанию.
Из-за всех этих помех (а есть еще и другие) Национальные институты здравоохранения спонсируют исследовательские центры, ищущие различные новые способы проверки медикаментов. Один из них, организованный учеными гарвардского факультета здравоохранения и естественных наук, применяет «запись в очередь» для наблюдений за течением болезни в контрольной группе, не получающей исследуемого препарата. В другом центре пробуется метод «тайное против явного». Уровень реакции на плацебо — а тем самым эффективность нового препарата — можно определять по различиям в клинических исходах двух групп, одна из которых точно знает, что ей дают искомое лекарство, а другая нет.
