В итоге мы пришли к идее, блестяще сформулированной знаменитым героем Конан Дойла Шерлоком Холмсом: «Отбросьте все невозможное; то, что останется, и будет ответом, каким бы невероятным он ни казался». Мы так и сделали: исключали все невозможные варианты, но то, что осталось, показалось нам столь невероятным, что потребовалось немало времени, прежде чем мы признали, что это, видимо, и есть правда.
Возможно, мы вообще всегда неправильно понимали сущность пола?
Многие годы ученые были абсолютно уверены, что вне зависимости от того, мужского или женского пола ребенок по хромосомам, развитие начинается одинаково. Если присутствует Y‑хромосома или хотя бы ее кусочек, потом развитие поворачивает на путь формирования мужского пола. В противном же случае все происходит без изменений и пол становится женским.
Но вот с Итаном, как мы сами только что видели, все обстояло совсем не так. Поэтому нам пришлось предположить, что тут базовые представления генетики неверны.
Первые исследования кариотипа, совокупности признаков (число, размеры, форма и т. д.) полного набора хромосом, походили на первые снимки, полученные из космоса со спутников-шпионов. Много шума в сигнале и очень небольшое разрешение. По сути, ученые издалека взглянули на плотно упакованный геном.
Однако уже не одно десятилетие такое тестирование позволяет определить, не произошла ли потеря значительных участков плечей хромосом.
{146} Это в чем-то похоже на покупку энциклопедии в букинистическом магазине. Вы просто подходите к полке и по номерам сверяете, все ли тома на месте, не заглядывая внутрь каждого. То же самое было и с первым кариотипированием. Мы просто быстренько посмотрели, все ли 46 хромосом на месте. Предполагая при этом, что и все «странички в томах» тоже на месте. А уж про «текст» генов, на них записанный, мы и вовсе ничего не знали.
За последние годы разрешение, с которым мы можем смотреть и изучать свой геном, выросло феноменальным образом. Следующий по точности метод исследования генома называется сравнительной геномной гибридизацией на ДНК-микрочипах: по сути, мы просто разбираем ДНК человека на малюсенькие кусочки и смешиваем с известным по составу образцом. Таким образом мы можем, сравнивая наш образец с известным, понять, есть ли потерянные или, наоборот, удвоенные кусочки. В принципе, это дает тот же результат, что и кариотипирование, только на гораздо большем уровне детализации.
{147}
Однако если вам нужна еще более точная информация, вплоть до каждой буковки генома, тогда необходимо делать секвенирование ДНК. Так вы сможете очень детально посмотреть на хромосомы. Станут заметны даже мельчайшие замены, будут известны все те шесть миллиардов нуклеотидов – аденозины, тимины, цитозины и гуанины, – из которых и состоит геном.
Исследуя геном Итана, мы в результате такой процедуры нашли то, чего вовсе не ожидали. У него оказалась дупликация гена SOX3, расположенного на Х‑хромосоме. У девочек две Х‑хромосомы и, соответственно, две копии SOX3. Однако в ходе развития в каждой клетке одна из Х‑хромосом, выбранная случайно, блокируется и «замолкает». Дупликация Итана при этом интереснейшим образом давала возможность получить две одновременно работающие копии SOX3, экспрессируемые с одной и той же хромосомы. Помните, как в одной из глав ранее мы обсуждали дозы генов? В случае Меган дело было в наличии нескольких копий гена, определяющих метаболизм кодеина. Дополнительные копии генов могут очень сильно менять количество производимых на их основе белков. Для Меган это привело к фатальной передозировке лекарства. Для Итана дополнительная копия SOX3 тоже сыграла важную роль. Последовательность этого гена на 90 % совпадает с последовательностью SRY, а это – тот самый небольшой кусочек Y‑хромосомы, играющий ключевую роль в определении пола у мальчиков. Сходство столь велико, что логично предположить: SOX3 является генетическим пращуром SRY. Разница в основном заключается лишь в том, что SRY находится на Y‑хромосоме, а SOX3 – на Х‑хромосоме.
Как сказал бы Шерлок, «игра пошла».
Старый бейсболист сегодня может вернуться с заслуженной пенсии, чтобы сыграть еще одну игру. Теперь мы видим, что и SOX3 может разок выйти на поле вместо SRY. Оказавшись в нужном месте в нужное время и в соответствующих обстоятельствах, он сделает из девочки мальчика. Вне зависимости от наличия Y‑хромосомы хоть в каком-то виде.
На сегодняшний день известно уже несколько, пусть и немного разных по своей природе, случаев, похожих на случай Итана. Но вот что удивительно: бывает и так, что малыши, унаследовавшие от родителей две Х‑хромосомы и дупликацию гена SOX3, тем не менее становились совершенно нормальными девочками.
Так чем же все-таки Итан отличается от остальных? Если бы вы 35 лет назад сказали бы любому генетику, что с помощью фолиевой кислоты, включающей и выключающей гены, умеете превращать худых коричневых мышей в толстых и рыжих, причем так, что эти изменения наследуются, он, этот генетик, скорее всего просто посмеялся бы от души.
Чем дальше мы изучаем постоянно меняющийся ландшафт генетики, тем важнее сохранять ясность и непредвзятость суждений. А те мышки-агути Джиртла – всего лишь один из небольших примеров огромного влияния единичных факторов среды на геном.
Жизнь человека, конечно, совсем не похожа на жизнь лабораторных мышей. В каждый момент времени у нас меняется не один, а множество факторов. И не стоит забывать, что все вероятные взаимодействия бесконечно сложного спектра факторов и обстоятельств мы не способны охватить ни нашим разумом, ни с помощью технологий.
По правде сказать, несмотря на всю мощь инструментария современной генетики, мы так и не поняли, почему Итан стал мальчиком, в то время как с таким же набором генов дети вполне нормально развивались в девочек. Однако мы точно знаем, что бывают случаи – возьмите хоть однояйцевых близнецов Адама и Нила с NF1, – когда требуется совсем немного, чтобы сдвинуть баланс генетической экспрессии или репрессии. И тем самым навсегда изменить ход жизни человека.
Мы лишь слегка коснулись огромного множества генетических и эпигенетических факторов, влияющих на определение пола. А тем не менее для большинства детей вроде Итана результат все равно остается под вопросом, в рамках простой развилки: мальчик или девочка? Он или она? Розовенькое или голубенькое?
