Взаимосвязь между эволюционными и фенотипическими параметрами, универсалии эволюции генов, белков и геномов и физическая модель эволюционного процесса
В предыдущей главе было показано, что белок-кодирующие гены (по крайней мере в отношении мутационных замен, приводящих к изменению аминокислот в кодируемом белке) принадлежат к числу наиболее консервативных последовательностей генома. Однако уже на раннем этапе исследований в молекулярной эволюции стало понятно, что скорости эволюционирования белок-кодирующих генов могут очень сильно разниться (Wilson et al., 1977). Этот широкий разброс значений в общем объясняли существованием широкого спектра функций белка, которые по-разному ограничивают скорость эволюции соответствующих генов. В самом деле, кажется само собой разумеющимся, что огромная роль ДНК-полимеразы, сложнейшего фермента, который катализирует встраивание комплементарных матрице нуклеотидов в растущую цепь ДНК, требует значительного ограничения на скорость эволюции для соответствующей ей генной последовательности, в то время как, например, для структурного белка, чья единственная задача состоит в поддержании целостности ядерного матрикса, такого сильного ограничения не требуется. Фундаментальное представление о том, что эволюция белок-кодирующих генов может сводиться не только к уникальным особенностям молекулярной структуры и функции белков, возникло уже на этом раннем этапе. В богатой идеями обзорной статье, опубликованной Аланом Вильсоном и коллегами в 1977 году, выдвигается гипотеза о том, что скорость эволюции генных последовательностей зависит как от уникальных функций кодируемого белка, так и от важности этого белка для выживания организма (Wilson et al., 1977). Однако в то время не было прямых способов изучения эволюционных ограничений, так что эти идеи, хоть и интригующие, тогда находились всецело в области умозрительных построений.
В начале третьего тысячелетия геномика и системная биология полностью преобразили область эволюционных исследований. Доступность множества данных по геномным последовательностям позволила проанализировать и сравнить распределения скоростей эволюции для полных наборов ортологичных генов в различных таксонах, а также изучить взаимосвязи скоростей эволюции ортологов в различных эволюционных линиях. Значения скоростей эволюции по несинонимичным сайтам в ортологичных генах могут различаться на три-четыре порядка, и это распределение значений гораздо шире, чем распределение скоростей по синонимичным сайтам. Замечательно, что формы графиков распределений по ортологичным белкам исключительно похожи, практически одинаковы для всех изученных клеточных форм жизни, от бактерий и архей до млекопитающих (см. рис. 4-2; Grishin et al., 2000; Wolf et al., 2009). Все эти распределения имеют так называемую логарифмически нормальную форму, то есть распределение логарифма эволюционной скорости близко к нормальному (распределению Гаусса, функция плотности вероятности которого имеет колоколообразную форму). В теории случайных процессов такая форма обычно представляет собой результат произведения многих независимых случайных величин. Универсальность функции распределения среди различных организмов, обладающих глубокими различиями в функциональной организации и сильно различающихся по размеру геномов, представляется неожиданной и может указывать на существование фундаментальных, простых объяснений, которые мы и обсудим в этой главе.
Рис. 4-1. Распределения скорости эволюции по несинонимичным и синонимичным сайтам в ортологичных генах человека и мыши: dN = скорость эволюции по несинонимичным сайтам; dS = по синонимичным; pdf = функция плотности вероятности. Данные из Wolf et al., 2009; для расчетов использовался пакет PALM (Yang, 2007)
Рис. 4-2. Распределения скорости эволюции в наборах ортологичных генов бактерий и эукариот; Burkholderia = распределения для ортологов Burkholderia cenocepacia и Burkholderia vietnamiensis (протеобактерия); Homo = для ортологов человека и макаки-резус (приматы). Aspergillus = для ортологов Aspergillus fumigatus и Neosartorya fischeri (аскомицеты). Данные из Lobkovsky et al., 2010; для расчетов использовался пакет PALM (Yang, 2007)
Прогресс в системной биологии позволил измерить корреляции между скоростью эволюции и всеми возможными молекулярно-фенотипическими величинами, такими как уровень экспрессии, концентрации белков, белок-белковые взаимодействия, фенотипический эффект генной мутации и другими (Koonin and Wolf, 2006). Эти поиски корреляций стали практически самостоятельной областью исследований, цель которых, однако, состоит не в описании самих корреляций, а в построении физически осмысленной модели эволюции геномов и феномов. Было найдено много важных корреляций, что позволило увидеть существование некоторых закономерностей, несмотря на «зашумленность» молекулярно-фенотипических данных (особенно данных, полученных на ранних этапах исследований). На рис. 4-3 представлена простая и наглядная, хоть и неизбежно упрощенная общая картина результатов исследований (Wolf et al., 2006). Обобщение результатов показывает, что существуют два обширных класса переменных:
1. Интенсивные, эволюционные переменные — различные скорости геномных изменений, включая эволюцию последовательностей, потерю гена, перестройку генома и другие виды эволюционных процессов.
2. Экстенсивные, фенотипические переменные — скорость экспрессии, скорость трансляции, концентрация белка, частота взаимодействия с другими изучаемыми объектами.
Корреляции внутри каждого из двух классов обычно положительные, а корреляции между двумя классами — отрицательные (рис. 4-3). Эта закономерность предполагает модель «статуса генов», в которой высокостатусные гены эволюционируют медленно, имеют высокий уровень экспрессии и взаимодействуют со многими другими генами. Гены с низким статусом меняются быстро и имеют низкий уровень экспрессии и меньшее число партнеров (рис. 4-4).
Рис. 4-3. Схематическая обобщенная картина корреляций эволюционных и молекулярно-фенотипических переменных.
Сильнейшая, универсальная связь между эволюционными и молекулярно-фенотипическими переменными состоит в отрицательной корреляции скорости эволюции белок-кодирующих генов и уровня экспрессии: высокоэкспрессированные гены эволюционируют медленно. Эта зависимость наблюдается у всех организмов, для которых есть данные по экспрессии генов (Drummond et al., 2006; Drummond and Wilke, 2008; Pal et al., 2001). Поскольку, как отмечено выше, существует положительная корреляция между Ка и Ks, неудивительно, что скорости эволюции синонимических и несинонимических сайтов связаны с уровнем экспрессии гена качественно одним и тем же образом. Более неожиданно то, что зависимость между экспрессией и скоростью эволюции соблюдается и для 3’-нетранслируемого участка (НТУ), хотя и не обнаружена для 5’-НТУ (Jordan et al., 2004). Эта универсальная отрицательная корреляция проявляется еще сильнее, если сравнивать скорость эволюции напрямую с экспериментально измеренными концентрациями белка (Schrimpf et al., 2009).
