Почему же все-таки длина наших теломер так важна? Это ведь всего-навсего мусорная ДНК. Какая разница, сколько будет копий некодирующего фрагмента ТТАГГГ — несколько тысяч или всего несколько сотен? По-видимому, проблема здесь заключается во взаимосвязи между ДНК теломер и белковыми комплексами, которые соединены с этой ДНК. Если количество повторов теломерной ДНК-последовательности уменьшится, перейдя за критический уровень, конец хромосомы не сможет связываться с достаточным количеством защитных белков. Мы уже видели, к чему приводит нехватка таких белков у мышей: в частности, бедняги могут умирать еще до рождения.
Ну да, это крайний случай. Однако нет никаких сомнений: жизненно необходимо, чтобы теломеры обладали достаточной длиной, позволяющей им связываться с большим количеством защитных белковых комплексов. Мы знаем, что для человека это верно так же, как и для мыши. Оказалось, что существуют люди, унаследовавшие мутации определенных ключевых компонентов систем организма, которые поддерживают нужную длину теломер. Наблюдаемые эффекты не столь разительны, как у генетически модифицированных мышей, но это лишь потому, что эмбрионы, серьезно затронутые такими мутациями, обычно гибнут еще в утробе матери. Однако те мутации, о которых нам известно, приводят к возникновению симптомов заболеваний, связанных с возрастом.
Теломеры и болезни
Речь идет о заболеваниях, причиной которых служат главным образом мутации теломеразного гена, или гена, кодирующего РНК-матрицу, или генов, кодирующих белки, которые защищают теломеры, или гена, который помогает теломеразной системе эффективно работать
[12].
В сущности, мутации в любом из этих генов могут приводить к сходным эффектам. Главным образом они мешают клеткам поддерживать свои теломеры в нужном состоянии. Поэтому теломеры у пациентов с такими мутациями укорачиваются быстрее, чем у здоровых людей. Вот почему такие пациенты демонстрируют симптомы преждевременного старения. Такие заболевания называются теломерными синдромами человека15.
Врожденный дискератоз — редкое генетическое заболевание, поражающее примерно одного человека на миллион. Пациенты страдают от целого ряда проблем. На коже у них в непредсказуемых местах появляются темные пятна. Во рту возникают пятна белого цвета, которые могут приводить к развитию рака ротовой полости. Ногти на руках и на ногах становятся тонкими и хрупкими. А потом отказывают различные органы, и этот процесс кажется необратимым. Он начинается с дисфункции костного мозга и неполадок в легких. Общий риск возникновения онкологических заболеваний у них также повышен.
При исследовании нескольких семейств, которых коснулся этот недуг, ученые выяснили, что причина заболевания — мутации различных генов. В настоящее время выявлено по меньшей мере 8 таких мутантных генов. Вполне возможно, что на самом деле их еще больше16. Все эти гены обладают одним общим свойством: они участвуют в процессах поддержания нормального существования теломер. А значит, как бы ни искажалась эта область мусорной ДНК, симптомы все равно обычно будут схожи.
Совокупность легочных проблем, возникающих в таких случаях, называют пневмофиброзом. Для пациентов, страдающих этим заболеванием, характерно «короткое дыхание», они много кашляют, поскольку их организм не в состоянии с должной эффективностью выводить углекислый газ из легких и с должной легкостью наполнять их кислородом. Рассматривая их легкие под микроскопом, патологи увидели обширные области, где нормальную ткань заменила воспаленная и фиброзная, напоминающая по своей структуре шрам17.
Такая клиническая и патологическая картина легких довольно часто наблюдается при респираторных заболеваниях. Это побудило ученых обратиться к изучению проб биологического материала пациентов, страдающих идиопатическим пневмофиброзом. Слово «идиопатический» означает, что для заболевания пока не выявлено очевидной причины. Исследователи проверили, нет ли у этих пациентов дефектов генов, которые обеспечивают синтез веществ, защищающих теломеры. В среднем дефекты соответствующих генов удалось выявить почти у каждого шестого пациента, в семье которого страдали этим заболеванием, но мутаций прежде не обнаруживали18,19. Даже у пациентов, в семье которых, по-видимому, не страдали пневмофиброзом, мутации теломерных генов обнаружились в 1-3% случаев20,21. В США около 100 тысяч человек страдают идиопатическим пневмофиброзом, так что, по самым осторожным оценкам, примерно 15 тысяч из них, вероятно, заработали эту болезнь из-за того, что их организм не мог поддерживать тело-меры в нормальном состоянии.
Дефекты в механизме, который защищает теломеры, могут становиться причиной еще одного заболевания. Речь идет об апластической анемии — болезни, при которой костный мозг перестает вырабатывать достаточное количество клеток крови22. Это редкий недуг, им страдает примерно 1 человек на полмиллиона. И примерно у 1 из 20 больных наблюдаются мутации фермента теломеразы или соответствующей РНК-матрицы.
У некоторых таких больных могут одновременно наблюдаться и дефекты костного мозга, и дефекты легких, но одна из проблем, как правило, становится клинически очевидной раньше другой. При лечении это может приводить к незапланированным последствиям. Пересадка костного мозга — одна из методик лечения больных апластической анемией. Пациентам дают специальные препараты для профилактики отторжения нового костного мозга их иммунной системой. Некоторые из таких лекарств, как известно, токсичны для легких. Для большинства страдающих апластической анемией это, в общем-то, не проблема. Но для тех, кто имеет дефекты в теломеразной системе, такие медикаменты способны спровоцировать пневмофиброз, который может оказаться летальным23. Иными словами, лекарство в таких случаях может стать причиной смерти.
Существует не совсем обычная генетическая причина, по которой врачи не всегда понимают, что наблюдаемые у пациента симптомы — часть врожденной проблемы с теломерами. Теломеразный комплекс обычно особенно активен в половых клетках: как мы уже знаем, родители должны передавать своим отпрыскам длинные теломеры. Но в некоторых семьях, где наблюдаются мутации генов, кодирующих теломеразу, или мутации сопутствующего РНК-фактора, это не так. А значит, в таких случаях каждое новое поколение передает потомству всё более короткие теломеры. Поскольку симптомы болезни начинают проявляться, когда длина теломер становится меньше определенного значения, каждое следующее поколение рождается всё ближе и ближе к точке критического укорачивания теломер21.
Это приводит к довольно-таки серьезным последствиям. К примеру, дедушка обладает сравнительно длинными теломерами, и пневмофиброз у него развивается только в 60 с лишним. У его сына теломеры уже не такие длинные. Симптомы легочных неполадок проявляются у него в 40 с чем-то лет. А вот третье поколение может получить в наследство по-настоящему короткие теломеры. В результате у внуков проявится апластическая анемия уже в детстве.
