Что же дает гребню, который представляет собой не более чем скопление клеток, такую силу в процессе формирования конечностей? Наиболее очевидным было бы предположить, что клетки, из которых образуются ткани конечностей – кости, сухожилия, кровеносные сосуды и так далее, – происходят из гребня. Однако это не так. Все эти ткани образованы мезодермой, которая лежит ниже гребня, а не самим гребнем. Только кожа есть производное эктодермы. Несомненная альтернатива этому объяснению состоит в том, что гребень важен не как источник клеток, а как источник информации: он диктует мезодерме, что та должна делать.
У зародыша действие на расстоянии обычно предусматривает работу сигналов. Именно так обстоит дело в почках конечностей. Апикальные эктодермальные гребни изобилуют сигнальными молекулами, в особенности теми, которые принадлежат к одному их семейству: фибробластных факторов роста (FGF). Эксперимент, выявивший в FGF источник силы гребня, был начат с хирургического удаления – в духе Сондерса – апикального эктодермального гребня с верхушки зачатка крыла на очень ранней стадии развития. Однако оголенной почке не было позволено вырасти в обычный обрубок крыла. Вместо этого на ее верхушку, более или менее в то место, где должен находиться гребень, была помещена силиконовая бусинка, смоченная в FGF. Результатом этого эксперимента была полностью выросшая конечность, если хотите – излеченная с помощью одного белка. В человеческом геноме FGF кодируется двадцатью двумя генами, из которых по меньшей мере четыре включаются на гребне. Никто не знает, почему их там так много, но все вместе они жизненно необходимы для функционирования гребня. Было бы преувеличением сказать, что для того, чтобы вырастить руку или ногу, нужно лишь немножко FGF, но очевидно, что этого "немножко" должно хватить надолго.
[102]
Гребневые FGF не только способствуют пролиферации мезодермальных клеток, они также поддерживают в них жизнь. Многие клетки при малейшем негативном стимуле совершают самоубийство. В их распоряжении имеется готовый молекулярный механизм, направленный на то, чтобы помочь им разделаться с собой. Под микроскопом самоубийство клетки выглядит потрясающе. В течение примерно одного часа обреченная клетка теряет свою прозрачность, затем внезапно сморщивается и исчезает, поглощенная соседними клетками. В почке конечности FGF останавливают машину смерти; они дают клеткам основание для жизни. И все же, хотя массовое самоубийство клеток – явно плохая вещь, гибель каких-то клеток необходима для формирования пальцев рук и ног, ибо если гребень – скульптор, то гибель клеток – его резец. На тридцать седьмой день после зачатия наши конечности такие же перепончатые, как и лапы у утки. В течение следующих нескольких дней клетки перепонок отмирают (чего у утки не происходит), и наши пальцы высвобождаются. Если у плода в конечностях имеется слишком много сигнальных FGF, клетки, которые должны умереть, этого не делают. У такого плода, или, вернее, у ребенка, которым он станет, пальцы на руках и ногах остаются соединенными вместе, как если бы на них была надета рукавица из кожи.
[103]
Когда Сондерс удалил апикальный эктодермальный гребень с молодой почки конечности, результатом была полная ампутация последней. Но если почка была старше и крупнее, тогда исчезали только те структуры, которые были расположены ближе к концу конечности, – запястье и пальцы. Почему? За прошедшие пятьдесят лет на этот вопрос было дано немало разных ответов. Один из последних, хотя наверняка не окончательный, приводит в качестве объяснения результаты двух новейших экспериментов. Первый из них показал, что гребневые FGF проникают в мезодерму на очень небольшое расстояние, около 200 микрон (одна пятая миллиметра). В молодой почке толщина 200 микрон содержит большой процент клеток-самоубийц по отношению к общей массе; в более крупной почке эта пропорция значительно ниже. Эти различия важны, поскольку почка конечности обладает скрытой структурой. Она может выглядеть как аморфное вместилище клеток, но и только что сформированная, представляющая собой ничтожный бугорок на боку у зародыша, она включает в себя мезодермальные клетки, которые в какой-то степени уже предчувствуют свою судьбу. Одним из них предназначено стать плечевой костью, другим – пальцами, остальным – всеми промежуточными частями. По мере роста почки конечностей каждая из этих клеточных популяций, в свою очередь, пролиферирует и растет. Когда молодая почка лишается своих FGF, страдают все популяции клеток с уготованной им различной судьбой; когда подобное случается с почкой на более поздней стадии развития, пораженными оказываются только клетки, находящиеся ближе к верхушке, а вместе с ними – кисти, стопы и пальцы.
Рассказ о формировании наших конечностей тесно связан с историей о самой позорной ошибке медицины XX столетия. В 1961 году австралийский врач Уильям Макбрайд сообщил о внезапном увеличении числа детей, рождающихся с деформированными конечностями. Сходные данные поступили несколько позже и от немецкого врача по фамилии Ленц. Оба медика предполагали, что дефекты развития вызваны седативным препаратом, который использовался для профилактики утренней тошноты и рвоты беременных и содержал химическое вещество фталимидо-глутаримид. Вскоре препарат приобрел печальную известность под своим торговым наименованием "талидомид". Вал новых сообщений катился по всей земле. К тому моменту, когда все закончилось, в сорока шести странах мира было зарегистрировано более 10 тысяч детей с вызванными талидомидом уродствами. Эпидемия обошла стороной лишь Соединенные Штаты, и то только потому, что некие скептики в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами не торопились с разрешением на продажу препарата, который к тому времени был третьим в списке лекарств, пользовавшихся наибольшим спросом в Европе.
