Как свободные радикалы меняют состояние клеток в процессе старения? Это почти наверняка происходит за счет их непреднамеренного воздействия на систему сигнализации. Использование свободных радикалов помогает нам поддерживать здоровье, пока мы молоды, но начинает оказывать разрушительное воздействие, когда мы стареем (нечто подобное происходит с некоторыми генами в соответствии с теорией антагонистической плейотропии Джорджа Уильямса). Когда митохондрии начинают изнашиваться, уровень свободных радикалов в клетке начинает медленно повышаться, пока не достигает порогового значения, включая “пожарную сигнализацию”, и такое происходит постоянно. Множество генов включаются в бесплодных попытках вернуть состояние в норму, вызывая хроническую, хотя и слабую воспалительную реакцию, характерную для многих болезней, связанных со старостью10. Это постоянное слабое воспаление приводит к изменению свойств многих других белков и генов, подвергая клетку еще большему стрессу. Я подозреваю, что именно это хроническое воспалительное состояние и вызывает проявление пагубного эффекта генов позднего действия, таких как ApoE4.
В этой ситуации есть всего два выхода: клетки либо справляются с этим состоянием хронического стресса, либо не справляются. У клеток разных типов это получается с разным успехом, во многом определяемым их “профессией”. Лучшим из известных мне примеров мы обязаны новаторским экспериментам фармаколога Сальвадора Монкады из Университетского колледжа Лондона. Монкада показал, что судьба нейронов и их опорных клеток астроцитов диаметрально противоположна. Нейроны полностью зависят от своих митохондрий. Если митохондрии нейрона не справляются с выработкой энергии для удовлетворения его потребностей, запускается аппарат клеточной смерти и нейрон самоликвидируется. В итоге, например, к тому моменту, когда проявляются первые симптомы болезни Альцгеймера, объем мозга уменьшается на четверть. Астроциты умеют обходиться и без митохондрий. Они переключаются на альтернативные источники энергии (так называемое гликолитическое переключение) и становятся почти неуязвимы для механизма запрограммированной клеточной смерти. Этими двумя противоположными исходами и объясняется, почему в старости дегенерация и рак могут идти рука об руку. Если клетки не в состоянии переключиться на альтернативные источники энергии, они умирают, вызывая развитие дегенеративных заболеваний, приводящих к уменьшению тканей и органов и перекладыванию все большей и большей ответственности на оставшиеся клетки. С другой стороны, клетки, которые умеют переключаться на другой режим, так и делают и становятся почти неуязвимыми для механизма клеточной смерти. Подстегиваемые непрекращающимися воспалительными реакциями, они активно делятся, быстро накапливая мутации, освобождающие их от ограничений нормального клеточного цикла, и превращаются в раковые клетки. Нейроны редко образуют опухоли, если вообще их образуют, а вот астроциты грешат этим сравнительно часто11.
В свете этих фактов становится понятно, почему ограничение калорийности питания может защищать от возрастных заболеваний, равно как и от самого старения, по крайней мере если начинать себя ограничивать сравнительно рано (до износа митохондрий — то есть в среднем возрасте еще не поздно). Сокращая утечку свободных радикалов, делая митохондриальные мембраны устойчивее к повреждениям и увеличивая число митохондрий, ограничение калорийности, по сути, “переводит стрелки” биологических часов. Тем самым оно “выключает” сотни генов, работа которых связана с воспалением, возвращая эти гены в “моложавую” химическую среду, и одновременно укрепляет клетки, защищая их от запрограммированной смерти. Эта комбинация препятствует развитию и дегенеративных заболеваний, и рака, и замедляет старение. Вполне вероятно, что на самом деле здесь действуют и другие факторы (такие как прямое подавление иммунных реакций, происходящее за счет того, что подавляется TOR), но в принципе большинство выгод ограничения калорийности можно объяснить простым сокращением утечки свободных радикалов. Ограничение калорийности делает нас немного похожими на птиц.
Не так давно были получены интереснейшие данные, указывающие на то, что старение работает именно так. В 1998 году Масаси Танака и его коллеги, работавшие тогда в Международном институте биотехнологии в Гифу, проанализировали судьбы людей, обладавших распространенным вариантом одного участка митохондриальной ДНК (по крайней мере, распространенным в Японии). Этот вариант связан с заменой одной-единственной ДНК-буквы. Результатом такой замены оказывается ничтожное сокращение утечки свободных радикалов, едва регистрируемое в любой конкретный момент, но сохраняющееся на всю жизнь. Однако последствия этого изменения огромны. Танака и его коллеги считывали последовательности букв в митохондриальной ДНК у всех подряд из нескольких сотен пациентов одной больницы. У людей в возрасте примерно до пятидесяти в соотношении обладателей двух типов митохондриальной ДНК — “нормального” и интересующего исследователей — не наблюдалось никаких различий. Но после пятидесяти между теми и другими разверзалась пропасть. К восьмидесяти годам у людей, обладающих исследуемым вариантом митохондриальной ДНК, вдвое меньше шансов по какой-либо причине попасть в больницу. Причем они не попадали в больницу вовсе не потому, что умирали, не достигнув соответствующего возраста. Напротив, Танака обнаружил, что японцы, обладающие исследуемым вариантом ДНК, имели вдвое больше шансов дожить до ста лет, чем обладатели “нормального” варианта. Судя по всему, у обладателей исследуемого варианта вдвое меньше шансов заболеть какими-либо возрастными заболеваниями. Я хочу повторить это еще раз, потому что не знаю ни одного другого столь поразительного медицинского факта: одно крошечное изменение в митохондриях вдвое уменьшает вероятность оказаться в больнице с каким-либо возрастным заболеванием и вдвое увеличивает вероятность дожить до ста лет. Если мы действительно хотим решить прискорбные и удручающе дорогостоящие возрастные проблемы со здоровьем у населения нашей стареющей планеты, ясно, что начинать нужно именно отсюда. Вот уж поистине благая весть!
Я вовсе не хочу преуменьшать серьезность проблем, которые науке еще предстоит решить, или принижать достижения исследователей, сделавших делом всей жизни исследование частностей, связанных с отдельными возрастными болезнями. Без их героических усилий, проливших свет на генетические и биохимические аспекты таких болезней, общая теория была бы невозможна. Тем не менее у нас есть все основания опасаться, что те, кто занимается медицинскими исследованиями, часто оказываются не в курсе эволюционного подхода или просто им не интересуются. Если ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции, как утверждал проницательный эволюционист Феодосий Добржанский, то с медициной дела обстоят совсем плохо и современные представления о болезнях — полная бессмыслица. “В наше время люди всему знают цену, но понятия не имеют о подлинной ценности”* [* О. Уайльд, “Портрет Дориана Грея”, гл. IV (пер. М. Абкиной). — Прим. пер.]. Поколение моих дедушек и бабушек еще могло стоически утешаться тем, что все это — ниспосланные нам испытания, но теперь подобный фатализм в отношении болезней ушел в прошлое и считается, что они просто случаются, и все. Теперь говорят, что человек “борется” с раком или болезнью Альцгеймера, даже если мы знаем, что он неизбежно проиграет в этой борьбе.
