Моя довольно обременительная преподавательская деятельность благополучно завершилась в 1982 году, после того, как новый директор Онкологического института имени Розуэлла Парка Хайнц Кёлер предложил мне стать заместителем директора отдела молекулярной иммунологии. В моем распоряжении появились новые, удобные лабораторные комнаты, я получил должность профессора, да и зарплата моя удвоилась. Кроме того, я добился штатной должности научного сотрудника и повышения зарплаты для Клэр. Мы переехали из квартиры в новый дом в деревенском стиле. В общем, я был всем доволен. К тому же к 1984 году каждые две-три недели мои сотрудники отсылали в печать новую статью.
Благодаря Кёлеру мне казалось, что все у меня складывается отлично. Однако именно из-за него я чуть не погиб, и случилось это одним ветреным днем, неподалеку от Шеркстон-Бич на озере Эри. Хайнцу очень хотелось поплавать со мной на катамаране, и однажды мы снялись с якоря и заскользили по волнам, взлетая высоко в воздух. Это было потрясающе, но тут Кёлер попросил меня дать порулить, уверяя, что умеет это делать. Через несколько мгновений, пока Клэр и я беспомощно наблюдали за ним с трапеции, Кёлер направил катамаран в огромную волну, и судно тут же опрокинулось. Катамаран откатапультировал Кёлера в небо, и он врезался в середину мачты как раз в тот момент, когда лодка перевернулась.
Клэр оказалась под водой, запутавшись в канатах и тросах. Я освободил ее, но она была так зла на Кёлера, что хотела его просто утопить. Кёлер и сам изрядно поранился и почти потерял сознание. Мы были в полутора километрах от берега, бушевал шторм, но Клэр в панике бросилась вплавь к берегу. Я удержал ее, одновременно пытаясь помочь Кёлеру. Барахтаясь в волнах, мы все же сумели выправить лодку и благополучно вернулись на берег. Через несколько недель после того, как Клэр поклялась, что никогда больше не ступит на борт «Хоби Кэт», я заказал крейсерскую однокорпусную яхту «Кейп Дори 25D».
В 1983 году я получил предложение от НИЗ в Бетезде – лучшего государственного медицинского центра в Америке, предложение, которому суждено было полностью изменить мою жизнь и направление исследований.
Благодаря системе собственных институтских программ, финансирование исследований в НИЗ происходит почти автоматически, но, конечно, если директор одобряет ваше предложение. Это означает, что не нужно искать гранты! Мне было особенно лестно, что меня пригласили в НИЗ, поскольку обычно там предпочитали продвигать своих собственных специалистов, а не нанимать со стороны.
Ой!
Вот примерно то, что я воскликнул, когда мои собственные сотрудники описали мое будущее, обнаружив в моем геноме ген SORL1, кодирующий сортилиновый белковый рецептор. Варианты этого гена определяют позднее начало болезни Альцгеймера, наиболее распространенной причины слабоумия. Согласно данным международной команды исследователей (2007), имеется связь только второго генетического варианта с этим типом болезни Альцгеймера. Первый вариант – это ген Аpо E4.
Оказалось, что варианты SORL1 чаще встречаются у людей (в четырех этнических группах) с поздним началом болезни Альцгеймера, чем у здоровых людей того же возраста, и считается, что опасные варианты гена способствуют образованию белковых отложений в головном мозге. Эти бляшки – причина неотвратимого снижения умственных способностей. Другими словами, когда ген SORL1 работает должным образом, он выполняет защитную функцию, возможно, путем утилизации отлагающегося белка. А снижение SORL1 в мозге, обнаруживаемое при посмертных исследованиях тканей мозга больных, означает повышение вероятности развития болезни Альцгеймера.
Хотя связь SORL1 с разрушительной болезнью установлена в гораздо меньшей степени, чем в случае Аpо E4, получается, что мой геном несет в себе все опасные варианты в одной части гена, и некоторые из них в другой. Действительно, ой! Поскольку у меня уже есть вариант Аpо E4, мои сотрудники занялись более тщательным исследованием проблемы. Сейчас мы понимаем, как часть гена с опасными вариантами изменяет образование белка в клетке, что может привести к деменции. Однако не ясно, как варианты во втором чувствительном участке – так называемом рисковом кластере аллелей 5' – увеличивают риск этого заболевания.
НИЗ оказался идеальным местом для моих исследований. В течение десяти лет я занимался адреналиновыми рецепторами, и мне становилось все более очевидным, что традиционные методы очистки не могут обеспечить необходимого количества белка для изучения его аминокислотной последовательности, а следовательно, и для определения его молекулярной структуры, которая является ключом к пониманию механизма работы белка. Я решил использовать последние достижения молекулярной биологии, чтобы обойти эту проблему с помощью оригинальной интерпретации механизма «бей или беги».
Кёлер и администрация Института Розуэлла Парка сделали мне привлекательное встречное предложение, и иногда я чувствовал, что мог бы здесь и остаться. У меня было много хороших воспоминаний, связанных с Буффало, тут началась моя научная карьера, тут я дорос до профессора. Здесь родился мой сын, здесь я встретил Клэр, мою жену и коллегу. Но здесь же я столкнулся со смертью отца и болезненным разводом. Немаловажным обстоятельством было и то, что уровень исследований в Буффало оказался невысоким. Но самым главным для меня были воспоминания о работе в Дананге и стремление добиться гораздо большего. Около десяти членов моей лаборатории были готовы вместе со мной перейти на работу в НИЗ, и мы начали оформлять документы для перехода на государственную службу. Несмотря на предстоящую потерю стольких сотрудников, Кёлер заметно повеселел, узнав, что я оставляю свои грантовые деньги в Буффало. А я готовился к новому этапу своей карьеры в качестве госслужащего.
Глава 5
Научный рай, бюрократический ад
Обычно большие молекулы распадаются под действием соответствующих ферментов, образуя небольшие соединения, которые затем мы разделяем и секвенируем. После получения достаточного количества данных их путем дедукции подгоняют друг к другу для получения полной последовательности. Этот способ, довольно медленный и утомительный, часто требует последовательного расщепления и фракционирования, и применить его к более крупным молекулам, таким как ДНК, нелегко. Очевидно, для секвенирования генетического материала требовался абсолютно новый метод.
Фредерик Сэнгер. Нобелевская лекция, 8 декабря 1980 года
Чтобы попасть в мою новую научную обитель в Национальном институте по изучению неврологических нарушений и инсультов (НИЗ), располагавшемся в городе Бетезда, штат Мэриленд, нужно было пройти мимо множества комнат по темному коридору второго этажа здания под ничего не говорящим названием «Строение № 36». Я получил сотни тысяч долларов для оснащения своей лаборатории, причем стартовый годовой бюджет составлял более миллиона долларов. Вместе со мной сюда приехали большинство моих сотрудников, и я был готов немедленно начать исследования.
Сотни лучших ученых страны работали бок о бок с нами.
