С первых дней учебы Эксел погрузился в интеллектуальный водоворот университетской жизни 1960-х. Чтобы ему хватало на активный образ жизни, подразумевавший посещение многочисленных вечеринок, он устроился на работу в молекулярно-генетическую лабораторию мойщиком лабораторной посуды. Эксел сильно увлекся новой интересной наукой и вскоре уволился с безнадежной должности мойщика посуды, устроившись в ту же лабораторию ассистентом. Перед ним встал выбор между литературой и наукой, и Эксел в конце концов решил продолжать учебу по специальности «Генетика», однако вскоре вынужден был перейти на медицинский факультет, чтобы избежать призыва во Вьетнам. Медицина давалась ему так же плохо, как и мытье стекла. Он не мог услышать сердечный шум, не мог рассмотреть и описать сетчатку глаза; однажды во время операции его очки упали в разрезанную брюшную полость и он каким-то образом умудрился пришить к пациенту палец хирурга. В конце концов, он получил диплом, но с него было взято обещание никогда не практиковать медицину на живых пациентах. Он вернулся в Колумбийский университет на отделение патологической анатомии, однако через год заведующий отделением запретил Экселу работать также и с мертвыми.
Осознав, что медицина не является его призванием, Эксел решил вернуться к исследовательской деятельности в Колумбийском университете. Вскоре он достиг успехов и даже изобрел новую технологию введения чужеродной ДНК в клетки млекопитающих, ставшую отправным пунктом генно-инженерной и биотехнологической революции конца XX века. Кроме того, это изобретение принесло Колумбийскому университету доход в сотни миллионов долларов от лицензионных соглашений — неплохая выручка от вложений в студенческие стипендии.
К 1980-м Эксел все чаще задавался вопросом, может ли молекулярная биология помочь разгадать самую таинственную из всех научных загадок: как работает человеческий мозг. Он оставил изучение поведения генов и сосредоточился на изучении генов поведения с целью «выявить, как высшие мозговые центры порождают „перцепт“ (умственный образ), скажем, запаха сирени, или кофе, или скунса…»
[67] Его первым шагом в нейронауке стало изучение поведения морской улитки в период откладывания яиц. Примерно в это же время в его лабораторию пришла работать талантливая исследовательница Линда Бак. Иммунолог по образованию (Университет Далласа), Бак увлеклась новым направлением молекулярных нейронаук и пришла работать в лабораторию Эксела, где проводились передовые исследования в этой новой области. Вместе Эксел и Бак провели серию выдающихся экспериментов с целью изучить молекулярный механизм обоняния. Первая задача, стоявшая перед ними, заключалась в том, чтобы идентифицировать рецепторные молекулы, которые, как предполагалось, находятся на поверхности обонятельных нейронов, захватывают и определяют различные молекулы запахов. Исходя из того, что было известно о других сенсорных клетках, Эксел и Бак догадались, что рецепторы обоняния работают на основе каких-то белков, появляющихся из оболочки клетки и связывающих пролетающие мимо молекулы запахов. Однако в то время рецепторы запахов еще не были выделены, поэтому ученые не знали, как выглядят эти рецепторы и тем более как они работают. Команда исследователей отталкивалась от предположения о том, что эти загадочные рецепторы относятся к группе рецепторов, сопряженных с G-белком, поскольку известно, что данная группа рецепторов также реагирует на химические сигналы, например активизируется гормонами.
Линда Бак открыла новое семейство генов, кодирующих белки, которые экспрессируются
[68] в нейронах обонятельных рецепторов. Более того, Бак удалось доказать, что эти гены кодируют трудноуловимые рецепторы, различающие запахи. Дальнейшие исследования показали, что геном крысы кодирует около тысячи таких рецепторов, каждый из которых хоть незначительно, но отличается от других и, предположительно, служит для распознавания одного запаха. В геноме человека содержится примерно такое же количество генов, кодирующих обонятельные рецепторы, однако две трети из них деградировали до псевдогенов — своего рода ископаемых генов, которые накопили столько мутаций, что больше не способны нормально функционировать.
Не так важно, 300 генов кодируют наши обонятельные рецепторы или тысяча, это все равно не сходится с десятью тысячами запахов, которые способен различать человек. Очевидно, что количество видов обонятельных рецепторов не совпадает с количеством запахов, которые они различают. Механизм трансформации сигнала, получаемого обонятельным рецептором, в запах оставался загадкой. Было неясно и то, каким образом различные клетки распределяли между собой функцию распознавания разнообразных молекул запахов. В геноме каждой клетки содержится полный набор генов, кодирующих обонятельные рецепторы, поэтому любая из них теоретически способна идентифицировать все возможные запахи. Или среди них действует некое разделение труда? Чтобы ответить на эти вопросы, команда ученых из Колумбийского университета провела еще более хитроумный эксперимент. Они изменили геном мыши так, что все обонятельные нейроны, отвечающие за конкретный рецептор одного запаха, окрасились в синий цвет. Если бы во всех клетках появились синие пятна, это означало бы, что данный рецептор экспрессируется во всех клетках. Все стало ясно, когда исследователи проверили обонятельные клетки подопытных мышей: синее пятно наблюдалось примерно в одной клетке из тысячи. Это говорило о том, что обонятельный нейрон является специалистом не широкого, а узкого профиля.
Вскоре Линда Бак покинула Колумбийский университет и возглавила лабораторию в Гарварде. Команды ученых под руководством Эксела и Бак продолжали параллельные исследования, в ходе которых были разгаданы многие загадки обоняния. Так, например, была изобретена технология изолирования отдельных обонятельных нейронов и определения их чувствительности к конкретным запахам, например к запаху лимонена. Ученые обнаружили, что любое пахучее вещество активизирует не один, а несколько нейронов, а каждый нейрон реагирует не на один, а на несколько запахов. Благодаря этим открытиям стало понятно, каким образом 300 обонятельных рецепторов распознают десять тысяч запахов. Подобно тому как из нескольких десятков букв алфавита складывается огромное количество слов и текстов, так несколько сотен обонятельных рецепторов активизируются в триллионах комбинаций, позволяющих различать огромное количество запахов.
Ричард Эксел и Линда Бак стали лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2004 год за передовые исследования «обонятельных рецепторов и организации системы органов обоняния».
Проникновение в тайну запаха
Исходным событием в определении запаха — будь то запах апельсина, кораллового рифа, партнера, хищника или жертвы — является, как теперь понятно, связывание одной молекулы запаха с обонятельным рецептором, которое осуществляется на разветвленном конце одного из обонятельных нейронов, похожих на метелку. Однако каким образом каждый рецептор распознает свой набор молекул, скажем молекулы лимонена, не захватывая других, не связываясь с любой другой молекулой из необозримого океана возможных запахов, достигающих обонятельного эпителия?
