Основной функцией кишечника является усвоение питательных веществ из пищи и повторное поглощение воды, добавленной к пище в процессе пищеварения. Усвоение происходит на внутренней поверхности кишки, а его эффективность во многом определяется общей площадью этой поверхности. У позвоночных выработалось два основных способа увеличения площади поглощающей поверхности. Одним из них является максимально компактная упаковка кишечника в брюшной полости: он не вытянут в прямую трубку, а образует многочисленные петли. Другой способ – придание выстилке сложной структуры. Выросты и гребни существенно увеличивают площадь всасывающей поверхности. Внутренняя поверхность тонкого кишечника густо покрыта ворсинками – мелкими пальцеобразными выростами (рис. 81). Они есть уже при рождении, а вскоре после него области между ворсинками складываются внутрь, образуя узкие углубления – крипты. Дно крипты образовано клетками Панета, которые секретируют бактерицидные белки (дефензины). Многочисленные клетки на стенках крипты выделяют слизь. Итак, углубленное положение защищает крипты от механических повреждений, слизь – от химического воздействия, а дефензины – от бактерий. Таким образом, крипты – значительно более безопасное место, чем ворсинки. Неудивительно, что именно в криптах залегают кишечные стволовые клетки.
[333]
Рис. 81. Строение кишечной стенки и структура типичной крипты
Кишечные стволовые клетки могут находиться либо между клетками Панета на самом дне крипты, либо над ними, либо на обоих участках.
[334] Там они размножаются примерно раз в четыре дня. Дочерние клетки принимают решение – стать новыми стволовыми клетками или оставить эту нишу и начать двигаться вверх по стенке крипты. Мы пока не знаем, определяется ли решение клетки ее положением или наоборот. Так или иначе, популяция стволовых клеток сохраняется, а некоторые дочерние клетки покидают ее и продвигаются вверх по крипте. По мере продвижения эти клетки продолжают делиться, так что дочерняя клетка, образовавшаяся в результате деления одной стволовой клетки, примерно за три дня образует до шестидесяти четырех отдельных клеток. В ходе этого процесса эти клетки дают начало кишечным клеткам разных типов: одни станут всасывающими клетками, другие – клетками, выделяющими слизь, третьи – клетками Панета, а четвертые – редкими, специализированными клетками, которые синтезируют гормоны. Они продолжают двигаться вверх, потому что их выталкивают новые поколения образующихся внизу клеток. Тем не менее движение клеток не вполне пассивно, потому что немногие клетки, ставшие новыми клетками Панета, способны двигаться в противоположном направлении к нижней части крипты. Судя по всему, они следуют сигналам того же типа (EPH/ EPHRIN
[335]), которые использовались для разметки пути аксонов от глаза к мозгу (глава 13). К тому времени, когда клетки поднялись наверх и покинули крипту (то есть через несколько дней после деления исходной стволовой клетки), они уже достаточно созрели, чтобы в полной мере участвовать в деятельности кишечника по всасыванию питательных веществ и заменить отмершие клетки. Еще через несколько дней некоторые клетки поднимутся по ворсинкам и останутся там, пока не погибнут и не заместятся новыми клетками, образовавшимися в крипте.
Скорость отмирания клеток кишечника варьирует в зависимости от здоровья и рациона конкретного человека. У тех, кто ест мало и употребляет мягкую пищу, кишечные клетки гибнут относительно медленно. Скорость гибели кишечных клеток будет гораздо быстрее, если человек ест много жесткой, волокнистой пищи, имеет серьезную кишечную инфекцию или отравился токсинами. Понятно, что стволовые клетки и пролиферирующие дочерние клетки должны «чувствовать», как быстро они должны делиться: слишком медленное деление приведет к нехватке клеток кишечной стенки, а слишком быстрое деление вызовет закупорку кишечника массой ненужных клеток.
Механизмы, за счет которых кишечные стволовые клетки могут чувствовать нужную скорость деления, изучены не до конца, но мы уже знаем, что в этот процесс вовлечены сигнальные белки WNT, которые играют важную роль во многих процессах эмбрионального развития.
[336] Есть веские доказательства того, что ближайшие «потомки» стволовых клеток и, вероятно, сами стволовые клетки получают сигнал WNT от близлежащих клеток Панета и из более удаленных источников.
[337] Более того, у мышей, генетически модифицированных так, что эти клетки не могут отвечать на сигналы WNT, стволовые клетки не делятся, и стенки кишечника не функционируют.
[338] У мышей с противоположным типом мутации – клетки реагировали на WNT, которого на самом деле не было, – клетки делились слишком активно.
Источником сигнала WNT являются клетки, расположенные вокруг стволовых клеток. Учитывая, что пролиферация стволовых клеток, по-видимому, управляется сигналами WNT, надо полагать, что между уровнем определяемого стволовыми клетками сигнала и объемом текущего ремонта должна быть какая-то связь. Тем не менее этот механизм до сих пор окутан туманом. Непонятен и механизм, с помощью которого пролиферирующие клетки, движущиеся вверх по крипте, принимают правильное решение о том, в какой тип клеток дифференцироваться, и, таким образом, поддерживают правильное соотношение между количеством всасывающих клеток, защитных клеток и клеток, производящих слизь. Не исключено, что существует самоорганизующаяся система, в которой зрелые клетки каждого типа выделяют следовые количества определенного сигнала, говорящего о том, что незрелая клетка ни в коем случае не должна становиться клеткой этого типа. Если в такой системе клеток одного типа слишком много, их совокупный сигнал будет сильным, и «молодые» клетки будут становиться клетками другого типа. С другой стороны, если клеток определенного типа будет не хватать, уровень «запрещающего» сигнала будет очень низким, и близлежащие клетки будут, как правило, превращаться в клетки именно этого типа. Однако это пока лишь гипотезы. Интересно будет посмотреть, что покажут эксперименты.
