ВИЧ / СПИД
ВИЧ и СПИД очень любопытным образом связаны с более распространенными возрастными заболеваниями, потому что быстрое обновление клеток приводит к не менее быстрому укорочению теломер в лимфоцитах. Результат напоминает старение иммунной системы, правда, ограниченное конкретными типами клеток, но усугубленное дополнительными повреждениями, нанесенными вирусом организму. Вирус ВИЧ заражает клетки иммунной системы, особенно T-лимфоциты и дендритные клетки. Когда зараженные клетки умирают, организм реагирует, вызывая деление иммунных клеток, и длина теломер в этих клетках с течением болезни становится все меньше. Пока организму удается восстанавливать гибнущие лимфоциты, сохраняется нестабильное равновесие, но когда теломеры укорачиваются, скорость деления клеток замедляется, а функциональность новых клеток становится все ограниченнее. А затем наступает относительно внезапная точка перегиба от морбидности к смертности. Уже довольно давно выдвигалось предположение, что теломераза, хоть она и не является лекарством от ВИЧ, может предотвратить смерть, помогая организму постоянно поддерживать иммунный ответ, а не постепенно лишаться всех иммунных клеток. Поскольку сейчас уже существует несколько довольно эффективных методов лечения ВИЧ – противовирусные средства, высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) и особенно ингибиторы протеазы ВИЧ, а также ожидаемая в обозримом будущем вакцина от ВИЧ, – возможную пользу от применения теломеразы практически не рассматривали, хотя она и остается потенциально эффективной точкой медицинского вмешательства.
Рак
Рак – это больной вопрос в любой дискуссии по поводу использования теломер в качестве цели для терапии. Вопрос ставится в самых разных формах, но суть его состоит в том, безопасна ли теломераза, или, если сложнее, защищают ли длинные теломеры от рака или, наоборот, вызывают его. Лаконичнее всего он формулируется так: вызывает ли теломераза рак?
✓ Нет, теломераза не вызывает рак.
✓ Да, теломераза может предотвратить большинство видов рака.
Дискуссия начинается со своеобразного парадокса: большинство раковых клеток производят теломеразу, которая должна удлинять теломеры, но при этом у большинства раковых клеток короткие теломеры. С другой стороны, среди нормальных клеток, которые обычно не производят теломеразу, с наименьшей вероятностью становятся раковыми именно клетки с длинными теломерами. Присутствие теломеразы в раковых клетках, казалось бы, говорит о том, что она вредна, но тот факт, что длинные теломеры защищают от рака, в то же время говорит, что она полезна.
Более того: теломеразный ингибитор считается хорошим кандидатом для противораковой терапии, а использование теломеразного активатора помогает для профилактики рака. Иными словами, ингибированием теломеразы можно лечить рак, а активированием теломеразы – предотвращать его.
Как и то, и другое может быть верно одновременно?
Чтобы понять ценность теломеразы для раковых и нормальных клеток, нужно для начала кое-что знать о самом раке. Причина большинства видов рака – ненормальный ген или, зачастую, несколько генов, которые либо получены по наследству (что редко), либо являются результатом приобретенной мутации. Многие наследуемые гены не вызывают рак, но повышают вероятность его развития. Самый известный из этих генов – ненормальный BRCA1 и BRCA2; в зависимости от конкретного варианта гена вероятность рака груди у женщин достигает 80%. Этот конкретный набор генов участвует в ремонте ДНК, так что ненормальный ген BRCA повышает риск повреждения ДНК, потому что поврежденные участки больше не ремонтируются. У большинства видов рака мы видим похожий шаблон: все растущие проблемы с поддержкой нормальных генов и хромосом – это называется геномной нестабильностью. При раке, каким бы ни был источник ненормальности – унаследованным, приобретенным, и то и другое, – клеточным результатом обычно является геномная нестабильность, а клинический результат прост: рано или поздно клетка становится раковой.
С метафорической точки зрения раковые клетки можно считать социопатами, которые разгуливают по неблагополучным районам тканей. У нормальных клеток есть специфические локальные функции, и от ненормального деления их удерживают разные внутренние и внешние факторы. В нормальных тканях клетки получают химические сигналы, которые говорят им, когда делиться, а когда не делиться. Например, нормальные клетки в груди не делятся, если не требуется замена, а вот раковые клетки делятся вне зависимости от подобных сигналов. В нормальных, не раковых, клетках, у которых повреждена ДНК, есть внутренние сигналы, которые не дают им делиться, даже когда приходит внешний сигнал «делиться». Раковые клетки, с другой стороны, игнорируют все ингибирующие сигналы – и внешние, и внутренние, вне зависимости от того, повреждена ДНК или нет, – и делятся.
С раковыми клетками есть две проблемы: во-первых, они делятся, во-вторых, они не работают. Частое деление приводит к образованию массы ненужных клеток, и эти клетки не только оттягивают на себя метаболические ресурсы: сама по себе масса может быть смертельно опасной, как, например, при раке мозга, который сжимает мозг внутри черепа. Более того, из-за того, что раковые клетки не реагируют ни на внутренние, ни на внешние сигналы – именно поэтому они делятся, даже когда не должны, – страдают и другие клеточные функции. Раковые клетки, которые должны производить конкретный белок, например некоторые лейкоциты, начинают производить не тот белок, или нужный белок, но в избыточном количестве, или вообще перестают что-либо производить. Конечно, если так себя будет вести единственная поврежденная клетка, никаких проблем не будет – вокруг нее целый миллион нормальных. Причина, по которой раковые клетки так смертельно опасны, – они продолжают делиться, пока их не становится очень много. Короче говоря, с клинической точки зрения ключ к борьбе с раком – предотвращение несанкционированного деления клеток.
Один из способов победить рак – заставить раковые клетки умереть от старости. Эту функцию берут на себя теломеразные ингибиторы.
Во всех нормальных клетках вашего тела есть три основных защитных механизма от несанкционированного деления клеток из-за повреждений ДНК. Первый: клетка обнаруживает поврежденные участки ДНК и чинит их. Раковые клетки неспособны ремонтировать повреждения своей ДНК, так что первая линия обороны не срабатывает. Второй механизм: когда обнаруживается повреждение ДНК, нормальная клетка отключает клеточный цикл, чтобы не копировать поврежденную ДНК и не делиться. Даже если ДНК никогда не отремонтируется, клетка, по крайней мере, не станет делиться и создавать новые поврежденные, т. е. раковые клетки. Система остановки клеточного цикла невероятно эффективна. Но представьте, что произойдет, если повредится участок ДНК, отвечающий как раз за остановку клеточного цикла. В этом случае поврежденная клетка продолжает делиться, невзирая на риск для организма. Раковые клетки становятся все многочисленнее.
Укорочение теломер (и клеточное старение) – это третий механизм защиты от рака.
Теломеры работают двумя способами. Когда они укорачиваются, то деактивируют клетку с помощью эпигенетических изменений, а если не удается и это, то потеря теломер в конечном итоге гарантирует, что хромосомы станут нерабочими, потому что начнут терять не только теломеры, но и (в очень крайнем случае) даже гены. Клетки с укорачивающимися теломерами с большой вероятностью умирают из-за все усиливающихся эпигенетических изменений, но вот клетки без теломер вообще не могут выжить из-за потери генов. Чтобы выжить, раковые клетки должны поддерживать в себе теломеры, по крайней мере, минимально, и они это делают.
