Тревожнее всего было то, что больничные энтерококки подхватили пять генов, которые вместе давали полную устойчивость к ванкомицину – антибиотику, применявшемуся в качестве последнего средства, когда ничто другое не помогало. Препараты на основе ванкомицина, разработанные еще в 1956 году, долгое время почти не использовались из-за их токсичности и плохой усвояемости. Ванкомицин мог вызывать такие побочные эффекты, как почечная недостаточность и потеря слуха, а вводить его нужно было только внутривенно. Но в восьмидесятые годы получили распространение внутрибольничные штаммы стафилококков, устойчивые ко всем другим препаратам. С 1984 по 1994 год общее количество ванкомицина, используемого в больницах США, увеличилось более чем в пять раз: с 2 до 11 тонн22.
Хотя все эти тонны ванкомицина были пущены в ход для подавления внутрибольничных штаммов устойчивого к метициллину золотистого стафилококка (MRSA), побочным эффектом их применения стало распространение микроба, обозначаемого другим пугающим сокращением – VRE. Дебют устойчивого к ванкомицину энтерококка (vancomycin-resistant enterococcus) состоялся в больницах США в 1988 году23. Не прошло и пяти лет, как его стали находить уже едва ли не у каждого десятого госпитализированного пациента и у большинства пациентов, которым в течение нескольких дней или больше вводили ванкомицин24. К счастью, штаммы VRE оказались по своей природе безвредными, пока они оставались в кишечнике пациента. Но всеобщую тревогу вызывала возможность появления демонического потомства от связи, в которую VRE и MRSA могли вступить в чьем-нибудь организме. Новоявленные штаммы VRSA (vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) были потенциальными возбудителями совершенно неостановимых воспалений легких, заражений крови, менингитов и ряда других заболеваний.
Исследователям уже было известно, что энтерококк в принципе способен передавать золотистому стафилококку свои гены устойчивости к ванкомицину. Такой обмен генами уже удавалось проводить в лабораторных условиях. Им также было известно, что стафилококки иногда перемешиваются с энтерококками в кишечнике, куда стафилококк попадает вместе с проглоченными слизистыми выделениями носовой полости. И все же девяностые годы подходили к концу, а никаких признаков VRSA по-прежнему не удавалось обнаружить, и многие надеялись, что какой-то неведомый фактор несовместимости вообще не позволяет пугающему спариванию между этими микробами происходить иначе как в пробирке.
Затем, в июне 2002 года, VRSA был наконец обнаружен в мазке, взятом из катетера для диализа, который вводили сорокалетней пациентке-диабетику в штате Мичиган25. В течение предыдущего года врачи неоднократно прописывали ей лечение ванкомицином, вначале для борьбы с хроническими язвами стопы, а в последний раз – чтобы спасти от угрожающего жизни заражения крови штаммом MRSA. Зараженный VRSA катетер был извлечен, и место, куда его вводили, благополучно зажило. Но через неделю VRSA был обнаружен вновь, на этот раз в инфицированной язве стопы, из которой он легко мог проникнуть в кровоток пациентки. Однако фортуна снова улыбнулась: лабораторные анализы показали, что высокоустойчивый ко всем остальным антибиотикам штамм оказался восприимчивым к сульфаниламидному препарату тридцатилетней давности – триметроприм-сульфаметоксазолу (или бактриму). Два других, более подробно отслеженных случая обнаружения штаммов VRSA последовали в 2004 году, оба в штате Нью-Йорк. Неприятно было то, что один из этих штаммов поначалу не удалось выявить с помощью стандартных лабораторных анализов, а значит, VRSA вполне мог оказаться более распространенным микробом, чем все полагали26.
В промежутке между этими событиями Управление пищевых продуктов и медикаментов в ускоренном порядке одобрило к применению линезолид – первый антибиотик из нового класса оксазолидинонов. Как и многие более ранние антибиотики, оксазолидиноны подавляли способность бактериальной клетки синтезировать белки. Но новые антибиотики делали это новым, потенциально более эффективным способом: вместо того чтобы блокировать процесс синтеза на каком-то из его промежуточных этапов, лине-золид препятствовал сборке самого клеточного аппарата для синтеза белков27.
Производившая новый препарат фармацевтическая компания (Pfizer) в очередной раз объявила свое лекарство “волшебной пулей”, к которой невозможно выработать устойчивость. Управление пищевых продуктов и медикаментов США проявило больше осторожности, предписав использовать линезолид лишь для лечения сложных случаев внутрибольничных инфекций, возбудители которых предположительно или достоверно устойчивы к стандартным препаратам (мера, несомненно уменьшившая прибыль компании Pfizer от реализации данного средства). Несмотря на это, устойчивые штаммы микробов были обнаружены меньше чем через год после внедрения лине-золида в медицинскую практику. На сей раз устойчивость возникла не сразу, как бывает при обмене плазмидами. Она вырабатывалась за недели и месяцы в организмах пациентов, которым был прописан продолжительный курс лечения линезолидом. Врачи реагировали на это, прописывая линезолид все в более высоких дозах, и так продолжалось до тех пор, пока препарат совсем не перестал работать28.
Генетические исследования устойчивых к линезолиду штаммов стафилококков и энтерококков впоследствии показали, что устойчивость к этому антибиотику дает любая из дюжины различных мутаций. Хуже того, такие мутанты сами по себе оказались исключительно приспособленными микробами. К 2005 году они были уже широко распространены, хотя и в небольшом количестве, в медицинских учреждениях всего мира и обнаруживались даже у пациентов, никогда не принимавших линезолид29. За полвека, прошедшие со времен внедрения пенициллина, ускоряющийся ход выработки микроорганизмами устойчивости к антибиотикам поставил под угрозу наши ранние завоевания и превратил борьбу с микробами в своего рода марафон, в котором наши соперники стали заметно вырываться вперед.
Старые привычки, новые открытия
“Болеть в больнице может быть очень опасно”, – говорит специалист по инфекционным заболеваниям Кёртис Донски. Опрятный, застегнутый на все пуговицы уроженец Среднего Запада, он заявляет это без малейшего намека на иронию, сидя в своем кабинете в Медицинском центре Стоукса Управления по делам ветеранов в Кливленде. В 1991 году, сразу по окончании медицинской школы, проходя резидентуру в Больнице Мириам Брауновского университета, он вступил в борьбу с одной из первых вспышек инфекций, вызываемых устойчивыми к ванкомицину энтерококками. В 1995 году он начал работать в Кливленде, в Кейсовском западном университете, получив грант на исследование генов, стоящих за устойчивостью штаммов VRE ко многим антибиотикам одновременно.
Еще на заре своей медицинской карьеры дотошный Донски продемонстрировал мастерство в трудоемкой лабораторной работе вроде той, что требуется для анализа генов устойчивости и отслеживания их распространения. Однако в более широком плане он интересовался прежде всего запутанным вопросом о механизмах, позволяющих этим кишечным супермикробам так легко перескакивать от одного пациента к другому в стенах больницы. Клетки VRE могли передаваться через зараженные инструменты и руки, но сотрудники больниц сами заражались редко, как и те, с кем они контактировали за пределами медицинских учреждений.
