Перейдем к следующему примеру генной терапии. Одно из самых распространенных генетических заболеваний — дальтонизм, при котором люди не различают некоторые цвета, чаще всего красный и зеленый. Светочувствительной частью человеческого глаза является сетчатка, содержащая несколько миллионов колбочек и более ста миллионов палочек — клеток, реагирующих на свет. Палочки содержат белок родопсин — зрительный пигмент, отвечающий за сумеречное зрение, чувствительный к свету низкой интенсивности. Колбочки бывают трех типов с разными светочувствительными пигментами — фотопсинами, отвечающими за восприятие красного, зеленого и синего цвета в условиях более яркого освещения. Когда свет определенной длины волны попадает на зрительный пигмент, запускается каскад химических реакций, приводящий к тому, что светочувствительные клетки передают сигнал особым нечувствительным к свету клеткам сетчатки, а те передают сигнал дальше в мозг.
Красный и зеленый фотопсины расположены на Х-хромосоме. У мужчин Х-хромосома одна. Если на этой хромосоме ген одного из фотопсинов мутировал и один из двух белков не работает, то мужчина не сможет различать красный и зеленый цвета. У женщин Х-хромосомы две, поэтому у них есть запасная копия обоих генов, и они значительно реже страдают дальтонизмом.
Многие птицы, рептилии и рыбы — тетрахроматы, то есть имеют четыре типа колбочек с разными пигментами (синим, зеленым, красным и ультрафиолетовым). Большинство млекопитающих — дихроматы. Люди и некоторые родственные нам приматы — трихроматы. Оказывается, наши древние предки утратили два типа зрительных пигментов (синий и зеленый), а ультрафиолетовый пигмент в результате накопленных мутаций стал новым синим (на самом деле мы все еще могли бы видеть ультрафиолет, если бы не хрусталик глаза, непроницаемый для такого света). Потом наши более современные предки приобрели один дополнительный зрительный пигмент (новый зеленый)
[361]
[362]. Вот такая непростая эволюция!
Как возник наш зеленый зрительный пигмент? У наших сравнительно недавних предков произошло удвоение (дупликация) гена красного зрительного пигмента. Вместо одного гена появилось два. Когда происходит такое мутационное событие, у естественного отбора возникает замечательная возможность «поэкспериментировать» — гены начинают меняться быстрее обычного. Если раньше мутация, меняющая спектр поглощения красного зрительного пигмента, могла привести к нарушению зрения, то теперь, пока есть запасная копия гена, вторая может свободно мутировать. Если в ходе этого процесса организм научится различать больше цветов (и это будет полезно), мутации зафиксируются естественным отбором. Механизм эволюции путем дупликации генов достаточно распространен
[363]. В случае с красным зрительным пигментом было экспериментально показано, что достаточно заменить в нем всего три аминокислоты, чтобы сделать его зеленым
[364].
Нередко шутят, что мужчина различает мало цветов — красный, оранжевый, желтый, зеленый, голубой, синий, фиолетовый, а женщины — куда больше: алый, кармин, гвоздика, пурпурный, тыквенный, персиковый, банановый, лимонный и так далее. Не исключено, что в такой шутке есть доля правды, имеющей молекулярно-генетические основания. Как мы уже установили, некоторые мутации в зрительных пигментах не нарушают их работу, но слегка меняют спектр их светочувствительности. Например, в европейской популяции есть два распространенных варианта красного зрительного пигмента. Примерно 60% вариантов генов красного пигмента имеют аминокислоту серин на 180-й позиции белка, а 40% — аланин, причем аланиновый вариант пигмента работает в чуть «более красном» (более длинноволновом) диапазоне
[365]. У мужчины всегда будет либо один, либо другой вариант красного пигмента, а у женщины могут присутствовать оба. Есть основания полагать, что в редких случаях женщины с таким повышенным разнообразием зрительных пигментов могут различать больше оттенков
[366].
В 2009 году в журнале Nature были опубликованы результаты экспериментов по улучшению цветного зрения у обезьян саймири
[367]. Дело в том, что у этих обезьян самки бывают трихроматами, а самцы почти всегда дальтоники. Двое самцов были обучены проходить тесты на умение различать цвета, но красный и зеленый цвета они различать так и не научились из-за врожденных особенностей зрения. В сетчатку обезьян ввели аденовирус, содержащий человеческий ген «красного» светочувствительного белка. Утверждается, что спустя 20 месяцев после терапии обезьянки не только расширили свой диапазон светочувствительности, но и приспособились к новым зрительным сигналам и стали трихроматами! Возможно, что и людям когда-нибудь удастся добавить еще один зрительный пигмент, чтобы мы различали больше оттенков и цветов. Например, можно попробовать подарить мужчинам альтернативный красный пигмент, чтобы они наконец научились отличать кармин, темно-бордовый, бургунди, сангрию и фалунский красный.
К сожалению, на данный момент клинические испытания по лечению дальтонизма не ведутся, а значит, еще рано говорить и о создании людей-тетрахроматов. Зато достигнут определенный прогресс в лечении ряда серьезных нарушений зрения, например амавроза Лебера. Это наследственное заболевание, при котором из-за дефектного гена погибают светочувствительные клетки сетчатки. Для того чтобы предотвратить прогрессирующую слепоту, пациентам вводят вирус, содержащий работающую копию гена, прямо в глаз, и это исправляет дефект
[368]. Но что делать, если колбочки и палочки уже разрушены и восстановлению не подлежат?
Даже в этой ситуации остается надежда на частичное излечение.
У зеленых водорослей хламидомонад есть особый белок, называющийся каналородопсин. Обычные светочувствительные белки животных при активации светом запускают сложные каскады химических реакций. Каналородопсины действуют иначе — это особые каналы, расположенные в мембране клетки. На синем свету канал открывается и пропускает внутрь клетки ионы натрия. Эти ионы заряжены положительно и способны изменять потенциал клетки. Если бы речь шла не о клетке водоросли, а о нервной клетке, это бы привело к возникновению электрического сигнала и ее активации. Особые нейроны — ганглиозные клетки, расположенные в сетчатке, собирают сигналы от колбочек и палочек и передают их дальше в мозг. Оказалось, что если взять слепую крысу и ввести ей ген каналородопсина в ганглиозные клетки, то крыса обретает рудиментарное зрение
[369]. Она начинает видеть не колбочками и палочками, а прямо ганглиозными клетками. Что именно ощущает при этом крыса, мы, конечно, не знаем, но она начинает успешно обходить препятствия.
