Подобные старания этого флорентийского делового человека довольно быстро создали ему репутацию опытного морехода с талантом хроникера, что привлекло внимание даже короля Португалии. В 1501 году Дон Мануэль готовил экспедицию во главе с прекрасно зарекомендовавшим себя капитаном Гонсалу Коэльу с целью исследования тех земель за океаном, которые, согласно договору Тордесильяс, находились в португальской сфере владения и в первую очередь открытую Кабралем территорию «острова» Вера Крус. Прослышав о способностях Америго Веспуччи и его полезном опыте плавания с Охедой, король пригласил его принять участие в этом походе и описать его. Веспуччи выполнил возложенные на него обязанности в свойственной ему манере самовосхваления и преувеличения собственных заслуг до такой степени, что глава экспедиции генерал-капитан Коэльу в сделанных им описаниях даже ни разу не упоминается по имени.
Три каравеллы под командованием Коэльу вышли из порта Лиссабона 10 мая 1501 года и после 67 дней бурного плавания прибыли к берегам Бразилии в районе мыса Сан-Роки. По пути они встретили скалистый остров, который через год будет назван именем Фернау-де-Норонья — одного из португальских дельцов, финансировавших участие третьей каравеллы в этом плавании и другие экспедиции. На полосе бразильского берега их ждала многочисленная толпа индейцев, которые не захотели иметь каких-либо сношений с белыми пришельцами. Желая как-то завязать контакт с местным населением, Коэльу послал двух человек для обычной торговли и переговоров с туземцами, но после пяти дней отсутствия они не вернулись. По всей вероятности, их постигла участь, подобная той, которая сделала жертвой убийства, а затем откровенного людоедства одного члена экипажа, посланного на берег для переговоров с собравшейся толпой женщин: после того как одна из них ударила его сзади по голове большой дубиной, остальные под прикрытием шквала стрел мужчин по лодке португальцев утащили его тело на ближайший холм и на глазах беспомощных европейцев положили на костер. Встретив столь воинственный прием, капитан решил продолжить путь на юг до другой стоянки, где им повстречались настолько приветливые индейцы, что трое из них даже выразили желание отправиться с флотилией в Португалию. Несколько южнее по ходу плавания Коэльу подобрал в Порту-Сегуру тех двух уголовников, которые летом 1500 года были оставлены там Кабралем
Экспедиция затем продолжила свой путь к более южным широтам вдоль побережья Бразилии, делая частые и длительные остановки для исследования новых местностей, торговли с индейцами, которые больше не вызывали проблем, сбора красильного дерева и пополнения числа попугаев. Флотилия посетила, среди прочего, устье крупной реки Сан- Франсиску, гавань будущего большого города Сальвадор и великолепный живописный залив, который коренные индейцы тупи называли Гуанабара. Португальцы назвали его Рио-де-Жанейро, поскольку они оказались в нем в день нового, 1502 года, то есть в первый день января (Жанейру), а слово «Риу» в португальском языке тогда означало не только «река», но и «устье реки» и «прибрежная полоса». Этим именем затем стало называться возникшее на берегу залива поселение, превратившееся со временем в большой город, а слово «Гуанабара» сохранилось в названии бразильского штата, столицей которого и является Рио-де-Жанейро.
Отсюда Коэльу решил двинуться еще дальше на юг в поисках новых земель, так как ничего ценного в этих краях он не обнаружил. Через некоторое время парусник под командованием представителя дэ Норонья направился обратно в Лиссабон, а две оставшиеся каравеллы с Коэльу и Веспуччи продолжали двигаться в южном направлении, где вскоре они попали в сильный шторм, который мощным попутным ветром буквально донес их примерно до сегодняшней границы Бразилии с Уругваем и огромного устья реки Ла Плата. После целого месяца плавания экипажи настояли на возвращении в Португалию, и Коэльу взял курс на Сьерра-Леоне, куда экспедиция прибыла 10 мая 1502 года и где пришлось сжечь одну очень пострадавшую при переходе через Атлантику каравеллу. Второй парусник с двумя экипажами на борту достиг Лиссабона 7 сентября после остановки на Азорских островах. Результаты плавания, которое не доставило ожидавшихся больших ценностей, разочаровало короля, хотя оно стало важным этапом в расширении португальских владений в Новом Свете, но это обстоятельство тогда не было должным образом принято во внимание.
Поход с Коэльу в Бразилию стал второй трансатлантической экспедицией с участием Америго Веспуччи, которую он вскоре очень подробно описал, дав много сведений об этой новой земле, ее природе и обитателях. Как и ранее, Веспуччи не удержался от восхваления собственных заслуг и опущения имени главы экспедиции, создавая впечатление, будто бы все плавание проходило под его личным руководством. Сообщения Веспуччи о новых открытиях и его преувеличенной роли в них пробуждали и расширяли в передовых странах Европы растущий интерес к дальним экзотическим землям Нового Света и к их автору — участнику экспедиций в эти края.
Точно такое же по своему духу описание Америго Веспуччи оставил и о своем третьем плавании через Атлантику, которое началось 10 мая 1503 года снова под командованием Гонсалу Кольэу. На этот раз португальская флотилия состояла из шести каравелл, капитаном одной из которых был сам Веспуччи. Ее главная цель заключалась в достижении «очень богатого острова Мелакка», находившегося в Азии, до которого предполагалось дойти через Атлантику. После выхода из Лиссабона экспедиция вышла к берегам Сьерра-Леоне, где из-за штормовой погоды она не смогла высадиться и продолжила путь через океан. В середине океана португальцы встретили необитаемый остров, предположительно это был Асенсьон. На подступах к нему флагманская каравелла разбилась о рифы, но весь ее экипаж удалось спасти. По приказу Коэльу Веспуччи на своей каравелле нашел подходящую гавань, куда на встречу пришел всего лишь еще один парусник из пяти. Пополнив на острове запасы воды и дров, эти два судна вышли уже к знакомому по предшествующему плаванию заливу сегодняшнего города Сальвадор.
В этой прекрасной гавани обе каравеллы пробыли два месяца в ожидании появления пропавших пяти парусников, но они так и не появились. Тогда Коэльу решил продолжить плавание, двигаясь на юг вдоль побережья. В районе мыса Фрио они нашли очень удобную бухту, где встали на стоянку и пробыли целых пять месяцев, занимаясь в основном строительством форта и сбором ценного красильного дерева бразил. По окончании этого срока португальцы оставили в построенном укреплении 24 члена потонувшего флагмана для заготовления запасов этого дерева на вывоз следующей экспедицией и отбыли в Лиссабон. Обратное плавание оказалось очень трудным, опасным и продолжительным Каравеллы вошли в столицу страны только 28 июня 1504 года после 77 тяжелых дней перехода через Атлантику. Несмотря на понесенные большие потери, король высоко оценил значение этого плавания, которое впервые показало огромную протяженность нового континента и возможные масштабы его португальских владений, хотя его южная оконечность еще ждала своего открытия, как, впрочем, и все те необъятные пространства, лежавшие за полосой атлантического побережья.
Так завершилось третье и последнее плавание Америго Веспуччи к неведомым землям Нового Света. Под руководством капитана Коэльу он непосредственно участвовал в исследовании протяженной полосы бразильского побережья и в основании первого европейского поселения в Бразилии. Сведения, привезенные из этой экспедиции, значительно расширили знания европейцев о ранее неизвестных краях, чему прежде всего содействовали их описания в ряде писем Веспуччи влиятельным и высокопоставленным друзьям, которые получили широкое распространение благодаря собственным усилиям автора и печатному станку. Именно они побудили кастильскую королеву Хуану предоставить Веспуччи испанское гражданство, а затем назначить его первым лоцманом страны, который был уполномочен выдавать лицензии лоцманам дальнего плавания и постоянно обновлять главный образец карты мира в свете происходивших открытий. Последние годы своей жизни Америго Веспуччи провел спокойно со своей испанской женой в Севилье, где он и умер 22 февраля 1512 года, не оставив наследника. Его забальзамированное тело было перевезено в его родную Флоренцию и похоронено в родовом склепе Веспуччи в церкви Всех Святых под находящейся там картиной знаменитого художника Возрождения Доменико Гирландайо, на которой изображен групповой семейный портрет вместе с Америго, когда он был еще мальчиком
