У каждого зловредного патогена имеется своя коварная тактика манипулирования иммунной системой, иначе патоген не был бы зловредным. Иначе он был бы легко управляемым, легко побеждаемым патогеном, которого иммунная система побеждала бы без особых усилий. Если бы все патогены относились к этой категории, человечество никогда не знало бы таких недугов, как туберкулез, малярия, СПИД, хламидиоз, гонорея.
Вынюхивая подозрительное
Во время учебы в университете я слушал факультативный курс под названием «Революционные открытия в микробиологии». Вместе со мной его слушали еще около дюжины студентов. Каждому из нас раздали по статье, которая в то или иное время стала поворотной в развитии этой области науки. Все статьи были разные, и раздавали их наугад. По ним мы должны были сделать краткий доклад. Почти все работы были написаны десятилетия назад, поэтому меня они тогда не очень заинтересовали
[17], и я возликовал, когда обнаружилось, что мне досталась совсем недавняя публикация, ей было всего несколько лет. Можно сказать, только-только из типографии! К тому же вышла она не где-нибудь, а в почтенном журнале Nature. В ней обсуждались толл-подобные рецепторы (ТПР, ТП-рецепторы) – молекулы, которые можно обнаружить в клетках иммунной системы. Авторы статьи показывали, что определенный тип ТПР, под названием ТПР-2, отвечает за идентификацию молекул определенного типа, которые имеются на внешней оболочке почти всех бактерий, тогда как у небактериальных клеток таких молекул на внешней оболочке не бывает никогда. Речь идет о бактериальном липополисахариде (ЛПС). Так что когда ТПР-2 обнаруживает присутствие ЛПС, можно с уверенностью сказать, что где-то рядом бактерии и необходим иммунный отклик. Так было написано в статье.
Ну ладно. Я прочел статью, сделал резюме главных результатов, изложенных в ней, и решил поискать более свежие работы по данному вопросу, чтобы в своем докладе дать нужный контекст, как положено всякому прилежному студенту. Тут-то я и столкнулся с трудностями. Что-то было не так, хоть я и не мог понять, что именно. В статьях, которые я читаю, сообщаются странные вещи, которые не очень-то вписываются в мой доклад. Прошло несколько недель, полных разочарований, и наконец я сообразил, в чем причина моего смущения: эти статьи казались мне странными, потому что они решительно противоречили тому, что содержалось в статье из Nature, которую мне дали. Дело в том, что ТПР-2 вообще не обнаруживает ЛПС, а обратное утверждение – ошибка. В действительности ЛПС обнаруживается другим толл-подобным рецептором – ТПР-4. Я знаю, что с виду это не очень-то важное заявление, но в 2011 году этот маленький фактик удостоился Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Экспериментаторы, представившие ту публикацию в Nature, оказались недостаточно тщательны. Они использовали недостаточно очищенный раствор липополисахарида, содержащий весьма небольшое количество других бактериальных компонентов, которые и вызвали отклик ТПР-2. Наш преподаватель, этот хитрый старикан, нарочно дал ошибочную статью, чтобы показать: научные работы не всегда непогрешимы, в них случаются просчеты, это неизбежно в науке (я так и не решился сказать ему, что это, по-моему, был с его стороны блестящий педагогический прием).
Та статья не была каким-то намеренно сенсационным материалом, творчески перевранным в колонке «Новости науки» местной газетенки. Нет, речь шла о серьезном исследовании уважаемых специалистов, опубликованном не где-нибудь, а в Nature. И оно оказалось ошибочным. Я не сразу избавился от содрогания при мысли о том, что было бы, если бы я не выяснил подробности. Я мог бы сделать доклад, утверждая, что в статье все верно, и выставил бы себя на посмешище, а мне этого наверняка не спустили бы. Исследования, даже те, что публикуются в престижных журналах, могут порождать – и порождают – ошибки. Рано или поздно об этом так или иначе узнаёт каждый ученый, так что мне еще повезло: я узнал об этом в университетской аудитории, а не позже, в мире настоящих научных изысканий.
Эта маленькая история не только преподает нам едва ли не самый важный для науки урок, какой я только могу себе представить, но и знакомит нас с толл-подобными рецепторами, а кроме того, служит своего рода метафорой, описывающей роль этих самых рецепторов и их собратьев: система врожденного иммунитета должна быть постоянно настороже, чтобы всегда вовремя сообщать, когда что-то не в порядке, вынюхивать подозрительное и передавать эту информацию по назначению. Невнимательности нам не спустят.
Чего не увидел микроб
В предыдущих главках я показал, что испытывают микробы-завоеватели, приходя в соприкосновение с нашим телом. Как только это происходит, вокруг них начинаются сложнейшие процессы идентификации и принятия решений: в дело вступает система врожденного иммунитета. Она должна отличать собственные клетки и компоненты нашего тела (которые имеют полное право находиться там, где они находятся) от чужеродных (которые такого права, в общем-то, не имеют) – и реагировать соответствующим образом. Кроме того, она должна сообщить нужным подсистемам как можно больше о природе и уровне угрозы.
Среди ключевых элементов иммунной системы – большой набор разнообразных молекул-рецепторов. Каждый вид рецепторов настроен на свой определенный сигнал. Эти молекулы имеют различную форму и размеры, но, поскольку их задачей является распознавание патогенов, они обобщенно именуются рецепторами распознавания патогенов, или РРП. Они действуют как система раннего предупреждения. При вторжении в организм чужеродных объектов РРП первыми должны идентифицировать их и активировать первичный иммунный отклик. Их реакция влияет также на адаптивный иммунный отклик, о котором я тоже вскоре расскажу.
ТПР-2, над которыми я столько ломал голову, как раз относятся к разряду таких РРП. Они входят в почтенное и весьма полезное семейство ТПР
[18]. Самые разные иммунные клетки по всему нашему телу имеют ТП-рецепторы, в том числе кардиомоноциты сердца, эндотелиальные клетки кожи, эпителиальные клетки кишечника и многие другие.
ТП-рецепторы идентифицируют разнообразные объекты, объединенные общими свойствами: 1) такие объекты специфичны для микроорганизмов и не присутствуют в клетках организма-хозяина, то есть в данном случае – человека; 2) они обычно имеются у широкого диапазона микроорганизмов; 3) они жизненно необходимы для существования микроорганизма, поэтому не может появиться некий «ускользающий мутант» (микроорганизм, в котором имеет место мутация, заставляющая его утратить выдающий его преступный фрагмент и тем самым избежать распознавания ТП-рецепторами). Рискуя перегрузить аббревиатурами ваш усталый мозг, все же сообщу, что эти фрагменты микробов, запускающие сигнал тревоги у нас в организме, обобщенно именуются патоген-ассоциированными молекулярными образами (сокращенно – ПАМО).
