В 1923 г. Варбург открыл, что раковые клетки ведут себя фундаментально отличным от всех живых клеток в высших организмах образом: они поддерживают процесс анаэробного гликолиза и вырабатывают большое количество молочной кислоты даже в присутствии кислорода. Это открытие, названное эффектом Варбурга, легло в основу современной диагностики и определения стадии рака – для этого используется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Поскольку анаэробный гликолиз неэффективен и потребляет глюкозу с невероятной скоростью, ПЭТ-сканирование может легко найти опухоли в организме по более быстрому усвоению радиоактивной глюкозы. И чем злокачественнее опухоль, тем быстрее она потребляет глюкозу.
Варбург вполне обоснованно полагал, что открыл причину рака. При раке дыхательный механизм повреждается и теряет контроль над клеточным метаболизмом. Результатом становится ничем не сдерживаемый анаэробный гликолиз – и такой же ничем не сдерживаемый рост. В отсутствие нормального метаболического контроля клетка переключается в более примитивное состояние. Все сложные организмы, предполагал Варбург, должны потреблять кислород, чтобы поддерживать свои сильно дифференцированные формы. Без кислорода они переходят к менее дифференцированной и простой форме роста – той, которая была на планете единственной до того, как в воздухе появился кислород. «Причинным фактором происхождения опухолей, – писал Варбург, – является не что иное, как дефицит кислорода»
[394]. Когда клетки на время лишаются притока кислорода, гликолиз помогает пережить кризис, но затем перестает работать, когда доступ к кислороду восстанавливается. Но вот когда клетки часто или надолго лишаются доступа к кислороду, добавил он, дыхательный контроль в конце концов повреждается, и гликолиз начинает работать независимо. «Если дыхание растущей клетки нарушено, – писал Варбург в 1930 г., – клетка, как правило, умирает. А если она не умирает, то результатом становится опухолевая клетка»
[395].
С гипотезой Варбурга впервые меня познакомил в середине 1990-х гг. доктор Джон Холт, колоритная фигура австралийской медицины, который лечил рак микроволновым излучением и предупреждал коллег, что то же самое излучение может превращать нормальные клетки в раковые. Я не совсем понимал связь работ Варбурга о раке с моими работами об электричестве, так что отложил научные статьи, присланные мне Холтом, на будущее. Сейчас же, когда уже столько кусочков мозаики встало на свои места, связь стала очевидной. Электричество, словно дождь, проливающийся на костер, ослабляет пламя, горящее в живых клетках. Если Варбург был прав, и хронический недостаток кислорода вызывает рак, то не стоит искать иной причины нынешней пандемии, чем электрификация.
Теория Варбурга с самого начала была спорной. В 1920-х гг. были известны сотни разных видов рака, развитие которых вызывали тысячи самых разных химических веществ и физических процессов. Многие ученые не могли поверить, что у всех этих болезней одна, да еще и такая простая причина. Варбург ответил простым объяснением: каждое из этих тысяч веществ, каждый из процессов тем или иным способом вызывает кислородное голодание. Мышьяк, объяснил он на примере, – это дыхательный яд, который вызывает рак. Уретан – это наркотик, который мешает дыханию и вызывает рак. Когда вы помещаете под кожу инородное тело, оно вызывает рак, потому что блокирует циркуляцию крови, вызывая кислородное голодание у окружающих тканей
[396].
Другие ученые, пусть даже не все они были согласны с теорией Варбурга о причинах рака, не теряли времени зря и подтвердили эффект Варбурга. Опухоли действительно могли расти без кислорода. В 1942 г. Дин Берк из Национального онкологического института сообщил, что это верно для более чем 95 % раковых тканей, которые он исследовал.
Затем в начале 1950-х гг. Гарри Гольдблатт и Глэдис Кэмерон из Института медицинских исследований в лос-анджелесском госпитале «Сидарс-оф-Лебанон» сообщили скептически настроенной публике, что им удалось превратить нормальные клетки – выращенные в культуре фибробласты из сердца пятидневного крысенка – в раковые, постоянно лишая их кислорода.
В 1959 г. Пол Голдхабер получил новые доказательства гипотезы Варбурга, обнаружив, что при имплантации под кожу мышей диффузионных фильтров Millipore определенного вида (но не других) вокруг них вырастали большие опухоли. Диффузионные фильтры использовались для сбора образцов тканевых жидкостей при многих экспериментах над животными. Их способность вызывать рак, как выяснилось, зависела не от типа пластика, из которого они были сделаны, а от размера пор, пропускавших жидкость. Лишь у одного животного из 39 появилась опухоль, когда поры были диаметром 450 миллимикрон. Но у 9 из 34 развились опухоли, когда диаметр пор составлял 100 миллимикрон, а у 16 из 35 – почти у половины, – когда диаметр пор был всего 50 миллимикрон. Нарушение свободной циркуляции жидкости, похоже, лишало кислорода ткани, расположенные рядом с фильтром.
В 1967 г. команда Берка доказала, что чем более злокачественна опухоль, тем выше ее скорость гликолиза, тем больше глюкозы она потребляет и тем больше молочной кислоты вырабатывает. «Похоже, что экстремальные формы быстрорастущих асцитовых раковых клеток, – писал Берк, – могут анаэробным способом перерабатывать глюкозу в молочную кислоту намного быстрее, чем любые другие ткани млекопитающих – вплоть до половины сухого веса ткани в час. Даже колибри, которая делает не менее ста взмахов крыльями в секунду, потребляет половину своего сухого веса в глюкозе в лучшем случае за день».
Варбург настаивал, что причина рака известна, и поэтому утверждал, что «можно предотвратить до 80 % всех видов рака, если не контактировать с известными канцерогенами»
[397]. Соответственно, в 1954 г. он выступил за ограничение курения сигарет, использования пестицидов и пищевых добавок и загрязнения воздуха выхлопными газами
[398]. Следование этим принципам создало ему репутацию эксцентрика. Задолго до того, как энвайронментализм набрал популярность, Варбург разбил органический сад площадью около 0,4 гектара, пил молоко только от коров, за которыми ухаживали органическим путем, и покупал французское сливочное масло, потому что во Франции использование гербицидов и пестицидов контролировалось строже, чем в Германии.
Отто Варбург умер в 1970 г. в возрасте 83 лет – в том же году открыли первый онкоген. Онкоген – это ненормальный ген, который, как считалось, появляется в результате мутации, и связан с развитием рака. Открытие онкогенов и генов-супрессоров опухолей поспособствовало широкому распространению мнения, что рак вызывается генетическими мутациями, а не изменениями в метаболизме. Гипотеза Варбурга, изначально спорная, оказалась практически забытой на три десятилетия.
Но широкое распространение ПЭТ для диагностики и определения стадии рака у людей снова вернуло эффект Варбурга на главную сцену онкологических исследований. Сейчас уже никто не может отрицать, что раковые опухоли живут в анаэробной среде и используют анаэробный метаболизм, чтобы расти. Даже молекулярные биологи, которые когда-то были полностью сосредоточены на онкогенной теории, все же осознали, что связь между недостатком кислорода и раком существует. Они открыли белок, присутствующий во всех клетках – так называемый фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), – который активируется в условиях низкого содержания кислорода, а это, в свою очередь, активирует многие гены, необходимые для роста раковой опухоли. Повышенная активность HIF отмечалась при раке кишечника, молочной железы, желудка, легких, кожи, пищевода, матки, яичников, поджелудочной железы, простаты, почек и мозга
[399].
