В результате рапамицин действует очень похоже на ПО и, как и меньшее потребление пищи, увеличивает продолжительность жизни дрожжей, червей и мух. Основываясь как на общем механизме, так и на этих доказательствах, полученных благодаря изучению простых модельных организмов, в 2006 году ученые решили провести строгое исследование рапамицина на мышах наряду с несколькими другими антивозрастными вмешательствами.
Однако с рапамицином все всегда не так просто. Они намеревались начать лечение мышей в возрасте четырех месяцев, но потребовалось больше года, чтобы разработать метод использования рапамицина, чтобы он мог пережить как процесс приготовления пищи, так и путешествие через желудок грызуна. К этому времени мышам было уже 20 месяцев – примерно 60 человеческих лет. Казалось вероятным, что любой эффект будет резко уменьшен, если вмешательство было начато так поздно: был ли вообще смысл проводить эксперимент?
Рапамицинстал первым препаратом, который показал свою эффективность в борьбе со старением даже при введении в позднем возрасте.
Опасения оказались напрасными, и результаты исследования стали неожиданностью для всех. Они продемонстрировали нечто поистине замечательное: рапамицин действует, даже когда его вводят уже старым мышам. Продолжительность жизни этих грызунов была в среднем на 10 % больше, чем у их нелеченных сверстников. Это был настоящий прорыв: не только первая в истории демонстрация того, что препарат может увеличить продолжительность жизни млекопитающих, но и, совершенно случайно и еще более впечатляюще, свидетельство того, что он работает, даже если его начинают применять в позднем возрасте. Последующие исследования подтвердили то, что к настоящему времени станет совершенно привычным. Эти более долгоживущие мыши не страдали старческой дряхлостью, а оставались молодыми дольше с меньшим количеством болезней и менее тяжелыми формами возрастных заболеваний. Рапамицин замедляет гибель клеток и улучшает когнитивные функции в мозге грызунов с мышиными моделями
[50] болезней Паркинсона и Альцгеймера, а также улучшает функционирование артерий у грызунов с диабетом, вероятно, стимулируя аутофагию.
Это впечатляющее доказательство принципа работы миметиков ПО. После запутанной истории, перенесшей нас с тихоокеанского острова в домашний морозильник, а потом к нескольким мышам, которые непреднамеренно состарились, у нас есть результат, буквально взывающий к применению препарата на человеке. Даже если применять его в позднем возрасте, рапамицин может увеличить продолжительность жизни, в том числе ее здоровой части. К сожалению, проблема заключается в побочных эффектах. Рапамицин – это препарат с лазерным наведением, с высокой точностью нацеленный на mTOR. Но mTOR – это цель с огромным тактическим значением, командный центр клетки, и его уничтожение имеет драматические последствия.
Во-первых, учитывая, что рапамицин впервые применялся у пациентов в качестве иммунодепрессанта, неудивительно, что он может подавлять иммунную систему и увеличивать риск заражения инфекциями. И нет смысла стареть медленнее, если вы просто умрете от гриппа. Препарат также предрасполагает тех, кто его принимает, к диабету, что делает его обоюдоострым мечом: откладывая такие болезни, как рак и сердечно-сосудистые заболевания, он одновременно выдвигает вперед еще одного предвестника возрастных изменений. Кроме того, есть еще более странные вещи: выпадение волос, язвы во рту, замедленное заживление ран, боли в суставах и проблемы с фертильностью у мужчин (одно исследование на мышах показало, что рапамицин уменьшил размер их яичек на 80 процентов!). Таким образом, это скорее полезный препарат для пациентов, нуждающихся в трансплантации, и больных раком. Но людям без каких-либо ранее существовавших заболеваний вряд ли стоит идти на этот риск ради возможности скромного снижения скорости старения.
Тем не менее новые методы лечения в нашем антивозрастном арсенале все же могут стать результатом этой экспедиции на остров Пасхи. Во-первых, подобные побочные эффекты наблюдаются при гораздо более высоких дозах рапамицина, чем те, что необходимы для его использования в качестве омолаживающего препарата. На самом деле некоторые из них даже полностью исчезают, когда его дают в более низких дозах. Вопреки очевидному, в то время как высокая доза рапамицина подавляет иммунную систему, низкая доза не угнетает ее менее значительно, как вы могли бы ожидать, а напротив, кажется, даже повышает ее активность.
Кроме того, когда фармакологи получают новое лекарство, они часто пытаются изменить его свойства, и рапамицин не стал исключением: он является родителем семейства производных, известных как рапалоги. Эксперименты на мышах с различными рапалогами, принимаемыми с разными интервалами и в разных дозах, показывают, что можно сохранить преимущества при одновременном снижении побочных эффектов.
Работа с рапамицином и пищевым ограничением в целом также вдохновила на поиск других миметиков ПО, некоторые из которых проходят клинические испытания. Один из них – метформин, препарат, используемый с 1950-х годов для лечения диабета. Вскоре в США начнется испытание метформина на здоровых пожилых добровольцах. И это первое в истории исследование препарата, изучающее действие лекарства на весь процесс старения, а не на конкретную болезнь. (Мы рассмотрим научные и более далекоидущие последствия этого новаторского исследования в Главе 11.) Хотя эти разработки были задержаны коронавирусом, ученые пытаются начать небольшое исследование, чтобы увидеть, может ли метформин улучшить иммунитет у пожилых людей и таким образом усилить их сопротивляемость COVID-19.
Существует также спермидин, который был впервые обнаружен, как вы можете догадаться из названия, в сперме
[51]. Спермидин активирует аутофагию и, как было показано, улучшает здоровье сердца и увеличивает продолжительность жизни на 10 % у мышей, даже если прием препарата начался в конце жизни. Показательно, что исследование, изучающее связь между питанием и продолжительностью жизни у людей, показало, что те, кто получал больше всего спермидина в рационе, жили на пять лет дольше тех, кто получал меньше всего, даже после учета других различий в рационе, образе жизни и общем состоянии здоровья. (Особенно высокие концентрации спермидина присутствуют в грибах, соевых бобах и сыре чеддер.) Хотя обсервационные исследования всегда нужно воспринимать с долей скептицизма, вместе с увеличением продолжительности жизни у мышей их результаты достаточно многообещающи, чтобы вдохновить на некоторые должным образом проведенные испытания, так что следите за новостями.
